Зачем мы стареем. Наука о долголетии: как продлить молодость

3
Теломеры – счетчики жизни клеток

Нет лучше примера того, как устоявшиеся взгляды владеют умами и мешают увидеть другие возможности (во всяком случае, в области геронтологии), чем история Леонарда Хейфлика и его открытия ограниченности срока жизни наших клеток.

Хейфлик изучал микробиологию в Пенсильванском университете. На пороге тридцатилетия он обосновался в Институте Уистара в Филадельфии, где его работой было выращивать клеточные культуры. Этим навыком Хейфлик овладел под началом виднейшего практикующего специалиста в стране Чарльза Померата. Институт Уистара на тот момент занимался главным образом изучением вирусов, прежде всего для создания вакцин от полиомиелита и других опасных болезней. Вирусы – величайшие паразиты, неспособные жить вне других живых клеток, чьи механизмы они взламывают, чтобы наделать копий самих себя. Задачей Хейфлика было поддерживать надлежащий запас клеток для выращивания этих чудовищ.

Ученые, разрабатывающие вакцины от полиомиелита, долгое время использовали для культивирования своих вирусов клетки почек обезьян. Но выбор этот оставлял желать лучшего: вирусные культуры могли перепутаться с самой разной другой гадостью в обезьяньих клетках. Поэтому Хейфлик в поисках более безопасной альтернативы решил попробовать человеческие клетки, прежде всего эмбриональные. Такие клетки не подвергались воздействию внешнего мира и потому должны представлять собой более чистый материал. Эмбриональные ткани ему поставлял бывший коллега, перебравшийся к тому времени в Стокгольм, – в Швеции менее щепетильно, чем в США, относятся к абортам и использованию тканей зародышей в научных целях. Ткани (главным образом почек и легких) прибывали обычной авиапочтой в коробках со льдом. Хейфлик отделял тончайшие слои, которые погружал в ферменты, чтобы растворить соединительную ткань, и получал чистые клетки, которые оставалось вырастить на агаровом геле, обогащенном питательными веществами по его собственной оригинальной методике.

В инкубаторах, при температуре человеческого тела, они делились, пока не покрывали весь гель в колбах. Отсюда лаборанты переносили некоторую часть в другие колбы, и так получался материал для вирусологов. Также запечатанные ампулы с клетками отправлялись на глубокую заморозку – про запас и для распределения в другие лаборатории.

Выращивание клеток из такой нестабильной ткани было ужасно кропотливым занятием. Хейфлику это удавалось, и со временем его клеточные линии оказались чрезвычайно востребованными повсюду. Но, по мере того как углублялось его понимание клеточных процессов, Хейфлик начал понимать, что в какой-то момент клетки перестают делиться. Это событие можно было предсказать – деление всегда прекращалось примерно на 50-м удвоении популяции. Особенно его интриговало то, что клетки после этого не умирали. Обменные процессы внутри них продолжались, и они могли прожить так, без деления, еще год и больше.

То, что выращенные в лаборатории клетки в конце концов прекращают расти и делиться, было хорошо известно. Считалось, однако, что сами по себе клетки могут делиться бесконечно, а лишает их этой способности какая-то техническая ошибка – заражение, неправильное питание, ляпы лаборантов. В этом ученые следовали мнению Алексиса Карреля, французского хирурга, работавшего в Институте Рокфеллера и удостоенного в 1912 году Нобелевской премии за изобретение способа сшивания рассеченных кровяных сосудов. Каррель якобы продержал в колбе клетки сердца куриного эмбриона больше 20 лет, регулярно их подкармливая. Правда, после него никто не мог даже приблизиться к таким срокам, так что выдвигались самые разные объяснения, почему его культура прожила столько лет. Говорили, например, что лаборанты боялись возмездия за гибель драгоценных клеток именитого хирурга, о бессмертии которых он во всеуслышание заявил, и тихонько заменяли гибнущие клетки по ходу дела, тем самым подтверждая и укрепляя мощный научный миф!

И все же Хейфлик своими глазами видел, что клетки после известного числа делений перестают размножаться, и его взяло серьезное сомнение. Было похоже, что прекращение деления – внутренняя характеристика клеток, даже естественный процесс старения, а не результат какого-то воздействия среды. И он привлек цитогенетика Пола Мурхеда, чтобы проверить свою теорию. Вдвоем они должны были исключить возможность заражения микробами или прочие неизвестные свойства культуральной среды. Ученые могли различать мужские и женские клетки по хромосомам, так что они посадили некоторое количество женских клеток, уже прошедших 10 циклов деления, в колбу с мужскими клетками, которые прошли 40 циклов. Как и ожидал Хейфлик, они с Мурхедом обнаружили, что 20 циклов спустя только женские клетки сохраняли жизнеспособность. Более старые мужские клетки находились в стадии покоя. Все клетки содержали в одних и тех же условиях, так что среда была явно ни при чем. Хейфлик и Мурхед представили свои наблюдения Journal of Experimental Medicine – «кадиллаку журналов» для клеточных биологов, как выразился Хейфлик.

Редактор журнала, вирусолог Пейтон Раус, сам был охотник низвергать кумиров в своей области, онкологии, потому и получил Нобелевскую премию (за открытие канцерогенных вирусов, поначалу у кур). Но теория Хейфлика была для Рауса уже чересчур. «Заключение, что смерть клеток вызывается „старением на клеточном уровне“, явно поспешно, – писал он в своем довольно высокомерном отказе. – Важнейшим наблюдением в результате выращивания клеточных культур за последние 50 лет является то, что способные от природы к размножению клетки продолжают делиться бесконечно при наличии соответствующих условий in vitro». В конце концов статью Хейфлика и Мурхеда напечатал (в декабре 1961 года) более скромный журнал Experimental Cell Research (стоит заметить, что статью приняли без поправок – редкий случай в научной прессе и доказательство отличного исполнения, вопреки критике Рауса).

Скептиков хватало, и Хейфлик предложил обеспечить каждого колбами с клетками, а также предсказать, когда по его расчетам они перестанут делиться. Предсказывал он точно, и это открыло многим исследователям глаза на то, что все время было у них под носом и что они списывали на технические погрешности. Установленный Хейфликом естественный лимит жизни клеток сегодня зовется пределом Хейфлика, и это одна из самых горячих тем современной геронтологии.

Для самого Хейфлика, однако, все сложилась весьма непросто. В своей книге «Торговцы бессмертием» (Merchants of Immortality) Стивен С. Холл рассказывает об отчаянной борьбе Хейфлика за авторские права на открытие и свою самую важную клеточную линию, WI-38, с Институтом Уистара, по имени которого она названа (Wistar Institute, WI). Уходя в 1968 году из Уистара на другую работу, в Стэнфордский университет в Калифорнии, упрямый Хейфлик самовольно вынес сотни ампул «своих» клеток из лаборатории в громадной серой канистре жидкого азота. Канистра заняла почетное место на заднем сиденье машины между детьми Хейфлика – так вся семья и совершала свой долгий переезд на Запад через все Соединенные Штаты.

Хотя ему удалось организовать в Стэнфорде лабораторию, работающую с его клетками, последствия похищения еще десятилетия самым неприятным образом осложняли его карьеру и семейную жизнь. Разбирательство кончилось лишь в 1981 году; Хейфлик согласился уладить дело во внесудебном порядке в обмен на выплату от Национальных институтов здравоохранения США (National Institutes of Health, NIH). Он пытался засудить их за набег на лабораторию в Стэнфорде, когда NIH конфисковали запасы клеток; они же обвиняли Хейфлика в краже и торговле государственной собственностью. В итоге федеральное правительство США признало права Хейфлика на WI-38, как и на доходы от продажи клеток. Сегодня та бесценная канистра с клетками WI-38 все еще при нем – Хейфлик, как ни странно, держит ее в гараже. Рядом стоит другая канистра, с клетками из околоплодных вод, омывавших его дочь Сьюзен в материнской утробе, а также клетками опухоли простаты, от которой умер его бывший начальник и учитель Чарльз Померат.

Стивену Холлу удалось получить разрешение обозреть эти сокровища. Хейфлик, как он пишет, учтивый и дружелюбный, но непростой и довольно вспыльчивый тип, «главной отличительной приметой которого может быть незаживающий шрам, практически открытая рана, горечи и негодования за то, как с ним обошлось научное сообщество». Один коллега ласково сказал про Хейфлика, что он «милейший старый ворчун, такой крутой, что, когда умрет, пойдет на армейскую тушенку».

Переворот, который произвело открытие Хейфлика в 1961 году, поставил перед учеными очевидный вопрос: как клетки узнают, что достигли своего предела? Как они измеряют, сколько им осталось? Еще раньше, в 30-е годы, американский ботаник и цитогенетик Барбара Макклинток сделала наблюдение, что хромосомы без кончиков «слипаются» и пристают друг к другу или распадаются. Она предположила, что у хромосом есть защитные колпачки, чтобы они держались раздельно и не путались. Эти гипотетические колпачки были названы теломерами (от греческих слов τέλος – «конец» и µέρος – «часть»). Название это дал другой ученый, Герман Мёллер, тоже заметивший, что укороченные хромосомы часто склеиваются друг с другом. Но прошло еще лет 20, прежде чем Фрэнсис Крик и Джеймс Уотсон углубились в рассмотрение удивительных картинок с рентгенокристаллографа Розалинд Франклин и разобрали строение ДНК, проложив путь более подробному изучению хромосом. Еще 25 лет понадобилось, чтобы природа теломер, гипотетических наконечников Макклинток, открылась Элизабет Блэкберн. В то время она работала в Йельском университете в Нью-Хейвене, штат Коннектикут.

Блэкберн родилась в Хобарте – столице острова Тасмания (Австралия), одной из семи детей в семье, которая с обеих сторон насчитывала несколько поколений врачей и ученых. Дом и сад ее родителей, сначала в городке Снаг на побережье под Хобартом, а позже в Лонсестоне на севере штата, всегда кишели большой и малой живностью от золотых рыбок и головастиков в вонючих банках до попугайчиков, кур, кошек и собак. Маленькой девочкой она собирала по округе муравьев и медуз.

«Возможно, из-за увлечения животными биология в детстве казалось мне самой интересной из наук, – писала Блэкберн позднее, в 2009 году, для Нобелевского комитета, собиравшегося присудить ей премию по медицине за работу о теломерах. – Меня захватывали как наглядные результаты достижений науки, описанные в популярных книгах для детей, так и романтика и благородство самого научного поиска». Ее ранние впечатления от мира науки должны были только укрепить эти чувства. Получив диплом биохимика в Мельбурнском университете, она осталась учиться в магистратуре. О своем научном руководителе Блэкберн пишет: «Фрэнк Хирд научил всех лаборантов в своей группе радости и красоте исследовательского дела. Он говорил, что каждому опыту следует обладать красотой и простотой моцартовской сонаты. Под влиянием его сильной личности мы были очень сплоченным коллективом. Иногда мы выезжали в холмистую местность под Мельбурном, набившись все вместе в его машину. Моцарт громко звучал по радио, и мы закатывали пикники среди деревьев и полевых цветов».

В лаборатории британского биохимика Фреда Сенгера в Кембридже царила такая же свободная и неформальная атмосфера. Здесь Блэкберн защитила докторскую диссертацию. Сенгер изобрел метод определения последовательности ДНК, который усовершенствовал технологию и принес ему вторую Нобелевскую премию (за всю историю премии повторного награждения удостоились только четверо). Технику Сенгера применили в проекте «Геном человека» для расшифровки этой технической документации нашего биологического вида.

Именно с помощью умений, приобретенных в лаборатории Сенгера, Блэкберн смогла открыть природу теломер. В это время она уже работала в Йеле, где изучала крошечных одноклеточных, населяющих пресные водоемы. «Изучение организмов на молекулярном уровне полностью захватило меня. Так можно было быть уже не натуралистом, как в XIX веке, а забраться в самую глубину этих молекул, – рассказывала Блэкберн позже журналу Discover. – Мы знали, что хромосомы содержат генетический материал и что их кончики специально прикрыты. Но для чего? Мы понятия не имели. Это было все равно как смотреть с высоты 400 тысяч миль. Можно увидеть на земле какую-то точку, но никогда не узнаешь, что это кот». Изучать теломеры было особенно интересно, потому что, по словам Блэкберн, «молекулярно выражаясь, то была неисследованная территория».

Блэкберн обнаружила, что теломеры слагаются из коротких последовательностей ДНК, повторяющихся определенное число раз. У одноклеточных из пруда эта последовательность повторялась 20–70 раз. Эта тесно сжатая часть ДНК была упакована в белковый кожух. Больше того, она заметила, что при делении ДНК теломеры не копировались вместе с остальной частью генетического кода, а добавлялись к хромосомам позднее. Блэкберн знала о теломерах уже несравнимо больше, чем во времена гипотезы Макклинток, и в 1978 году она опубликовала свои открытия. И все же, как именно работают теломеры, оставалось тайной. Открыть ее она взялась вместе с Джеком Шостаком из Медицинской школы Гарварда, который пытался добиться ответов на схожие вопросы от других модельных объектов – дрожжей. Шостак навострил уши, услышав доклад Блэкберн о ее находках у пресноводных одноклеточных на конференции в 1980 году. Объединившись, двое ученых начали смешивать и взбалтывать геномы своих подопытных в чашках Петри и наблюдать, что происходит после большого количества клеточных делений. Так они и узнали, что при воспроизведении ДНК в ходе деления теломеры на концах молекулы служат буферами для механизма копирования ДНК. После каждого деления кусочек теломеры сбивается, и, когда защитный колпачок съеживается настолько, что уже не может защитить хромосому, клетка перестает делиться и вступает в старческий период – дряхлеет.

Оставалось еще ответить на любопытный вопрос: откуда берутся теломеры, если не копируются вместе со всей ДНК? Эта часть головоломки встала на место лишь годы спустя, когда Блэкберн уже работала в собственной лаборатории при Калифорнийском университете в Беркли. Позже она рассказывала на YouTube-канале iBiology, что в науке рано или поздно наступает момент, когда ты пытаешься истолковать данные своих наблюдений в свете общепринятых принципов, «но решение просто не сходится. Никак не получается затолкать факты в старую коробку, и тогда приходится наконец сказать: ладно, поищем другие варианты».

Аспирантка Блэкберн по имени Кэрол Грейдер взялась исследовать для своей диссертации, откуда вообще берутся эти крошечные кусочки повторяющейся ДНК. Покрутившись в целом ряде тупиков, так хорошо знакомых исследователям, Грейдер с Блэкберн решили проверить догадку, что в клетках прячется какая-то неизвестная субстанция, задачей которой и является постройка защитных колпачков хромосом. Грейдер положила кусочки ДНК прудовых одноклеточных в пробирку вместе с набором наудачу взятых строительных материалов для теломер. В начале наблюдения все фрагменты ДНК были одной длины. Грейдер пометила радиоактивными маркерами строительные блоки теломер, чтобы следить за их судьбой.

На дворе стоял 1984 год, и любознательность Грейдер, а также ее преданность делу были, должно быть, необыкновенные, потому что она пошла проверять состояние эксперимента в Рождество. Оказалось, что строительные элементы выстроились по порядку, чтобы стать теломерами, и прикрепились к фрагментам ДНК, которые теперь были все разной длины. Это было первым признаком того, что неизвестное вещество и правда есть; вместе исследовательницы окрестили его теломеразой. Позднее стало ясно, что Блэкберн, Грейдер и Шостак на примере своих простейших модельных организмов открыли фундаментальные механизмы, работающие в огромном количестве живых существ, и нас в том числе. За это достижение все трое получили общую Нобелевскую премию по физиологии и медицине в 2009 году.

За годы исследования теломер стало известно, что их длина задана до некоторой степени генетически и варьируется от ткани к ткани и от органа к органу, как и частота деления клеток в разных тканях. Так, клетки кишечника делятся быстро и заменяются полностью – примерно раз в четыре дня – запасными стволовыми клетками, отвечающими за починку тканей тела. А клетки печени обновляются один раз в период от шести месяцев до года. Биологи также выяснили, что теломераза, создающая и восстанавливающая теломеры, активна все время только в наших «бессмертных» половых клетках (сперматозоидах и яйцеклетках), стволовых клетках и костном мозге, где производятся красные кровяные тельца. Практически во всех остальных тканях и клетках тела ее активность сильно снижена или отключена. Тем не менее теломераза может стать катализатором рака, если мутировавшим генам удастся опять ее включить, чтобы клетки могли, наплевав на состояние своей ДНК, избежать старческой спячки и начать безудержно делиться.

Так, может быть, именно теломеры – тикающие часы, отсчитывающие продолжительность жизни наших клеток, – и ответственны за наше старение? Известно, что укороченные теломеры и активность теломеразы так или иначе участвуют во многих распространенных старческих болезнях помимо рака, в том числе сердечно-сосудистых, легочных, диабете и деменции. А есть еще такая вещь, как врожденный дискератоз. Он вызывается мутациями генов теломеразы и иногда относится к прогериям, то есть синдромам преждевременного старения, потому что больные с самых юных лет страдают недостаточностью костного мозга, испытывают проблемы с легкими, мучаются остеопорозом, глохнут, их волосы седеют и выпадают, зубы портятся, не говоря уже о более обычных симптомах – старческой пигментации кожи и нарушении роста ногтей.

Износ теломер числится среди признаков старения, о которых шла речь в первой главе, и часто их длина может указывать на возраст человека. В конце 1990-х – начале 2000-х был большой ажиотаж в прессе вокруг идеи, что перенастройка теломеразы может лечить рак, возвращать бодрость дряхлым клеткам и продлевать жизнь. «Увлечение широкой публики теломерной моделью старения понятно – она устанавливает таймер для деления клеток, и в ней легко разобраться, – пишет геронтолог Ленни Гуаренте в книге „Бессмертный поиск“ (Ageless Quest). – Я, однако, считаю, что выращенные в лабораторных условиях клетки – довольно неестественная система. Живой организм избавился бы от этих клеток прежде, чем укоротились бы их теломеры, и их заменили бы продукты дифференциации клеток-предшественниц, у которых теломераза имеется. Культуральные клетки отрезаны от этого источника обновления, они брошены на произвол судьбы».

Хотя кое-кто из специалистов был настроен скептически, идея теломеразной терапии так впечатлила американского бунтаря-геронтолога Майкла Уэста, что он специально для этого основал фармацевтическую компанию Geron. Уэст был одним из первых исследователей стволовых клеток. В интервью журналу The Translational Scientist он рассказал чудесную историю про то, как пригласил Леонарда Хейфлика посетить его фирму. Ученый, открывший естественный предел жизни клеток, весьма критически относился к направлению, в котором работала фирма Geron, но согласился пожертвовать для эксперимента лоскут кожи со своей ноги. Вставив ген теломеразы в извлеченные из этого образца клетки, Уэст сумел перевести клетки через предел Хейфлика и заставить их размножаться дальше. «Хейфлик был убежден, что нам никогда не удастся ничего поделать с человеческим старением, однако именно его клетки стали первыми, достигшими бессмертия», – вспоминал Уэст.

То был замечательный научный прорыв, да еще и такой символический. Но, несмотря на этот и другие успешные опыты на животных (мышах и прочих), теломеразная терапия работала непостоянно, непредсказуемым образом, и истолковать ее результаты оказалось затруднительно. Геронтологи убедились наконец, что общая картина причин и процессов старения гораздо сложнее, чем сперва казалось. И сегодня изучение других сторон клеточного старения, помимо теломер, открывает новые удивительные факты о биологической природе возраста.

4
Клеточное старение, или Как коптить небо

По воспоминаниям Джуди Кампизи, сейчас одного из ведущих исследователей клеточного старения, ее первый доклад на эту тему в конце 1980-х в Калифорнийском университете в Беркли встретил едкий отпор «какого-то брюзгливого деда». «Барышня, – надменно заявил он, – то, о чем вы говорите, это артефакт клеточной культуры. К процессам in vivo он никакого отношения не имеет».

«Я его за одну „барышню“ чуть не убила!» – вспоминает Кампизи со смехом. Но отношение брюзгливого деда не было необычным. «В конце 1980-х и начале 90-х многие сильно сомневались, что клеточное старение – что-то большее, чем артефакт клеточной культуры». Очень долгое время эта тема приводила к озлобленным перепалкам на съездах геронтологов. Общее мнение начало смягчаться только с появлением все новых и новых доказательств, что избавление от впавших в «старческое бессилие» клеток серьезно (до 30 %) продлевает жизнь целого ряда подопытных животных и избавляет от некоторых возрастных заболеваний.

По правде говоря, Кампизи сама не сразу поняла важность этого направления. Маленькая тихая женщина с грацией балерины, Кампизи начала свой путь в науке с изучения рака – а именно «почему раковые клетки размножаются, когда не должны». Известный уже Хейфлику феномен клеточного старения интересовал онкологов как возможный механизм подавления опухолей, то есть способ природы нейтрализовать клетки, которые могут со временем накопить опасные мутации в неблагоприятных и переменчивых условиях жизни. Хейфлик сделал такое предположение, когда заметил, что, в отличие от его нормальных эмбриональных клеток, раковые клетки продолжают делиться беспредельно.

Как-то раз двое коллег, занимавшиеся вопросами старения, попросили Кампизи добавить свою фамилию и название научной темы к их заявке на грант. Им позарез был нужен кто-то третий. «Наверное, это всё фигня – клеточное старение, возраст, нет здесь никакой связи, но ты напиши, что, может, есть!» – так они ее просили. Кампизи охотно согласилась: любая возможность раздобыть денег для собственного исследования ее устраивала.

В статьях и отчетах о выведенных им культурах Хейфлик упоминал, что достигшие предела деления клетки выглядели «дряхлыми». Не разыгрывается ли в чашке Петри в миниатюре то же, что случается с нами, когда мы стареем, размышлял Хейфлик. Рассуждения эти были весьма субъективные (в конце концов, что конкретно значит «дряхлые»?), и мало кто из солидных ученых обратил на них внимание. Вчитались в эти слова только немногие чудаки. И все же при работе с клетками Кампизи находила подтверждение за подтверждением – клетки и правда дряхлели. Более того, она наблюдала не отдельный феномен, клеточное старение оказывалось тесно связано с ее основной темой – подавлением роста опухолей. По всему выходило, что рак и старение организма – две стороны одной медали, что старение – цена, которую мы платим за защиту от рака. Спустя определенное время природа нажимает на тормоз для потенциально опасных клеток, лишая их способности размножаться.

Но не все так просто. Эта система защиты от рака полагается не только на теломеры для ограничения жизненного срока потенциально вредных клеток. Многие другие факторы – ультрафиолетовое излучение, окислительный стресс (те самые свободные радикалы), химикаты в окружающей среде, критически низкий уровень кислорода или питательных веществ, дефектные белки, забивающие клеточные механизмы, – могут причинять ущерб нашей ДНК, тем самым останавливая деление клеток. Организуется это с помощью общей системы тревоги, управляемой генами, которые зовутся опухолевыми супрессорами (то есть подавителями опухолей). Главный из таких супрессоров – ген TP53, присутствующий во всех наших клетках. Ген TP53 кодирует белок под названием p53, основная роль которого – постоянная проверка наших клеток: растут ли они и делятся ли без серьезных ошибок? Если этот белок улавливает, что ДНК в делящейся клетке повреждена, он моментально останавливает деление и вызывает ремонтную бригаду. Если ущерб такой, что ремонту не подлежит, ген-супрессор приказывает клетке покончить с собой, запуская процесс апоптоза, или же отправляет ее навсегда в «дом престарелых», то есть вводит в состояние клеточного старения. За важность в деле сохранения целостности ДНК Дэвид Лейн из шотландского Университета Данди прозвал белок p53 «хранителем генома». Лейн был в числе четырех ученых, открывших опухолевый супрессор в 1979 году^[2]. При правильной работе этого гена заболеть раком практически невозможно.

Старые (сенесцентные) клетки оказались, по словам Кампизи, исключительно стабильными – во всяком случае, в чашках Петри. «Говорят, в одной лаборатории в Техасе годами жила культура старых клеток, счастливых и довольных, пока одному лаборанту не надоело и он не отказался их кормить!» – добавляет она. Пока неизвестно ни насколько стабильны такие клетки в живых организмах, ни как долго они могут прожить. Однако ученые обнаружили их в телах людей всех возрастов, даже младенцев. Иммунной системе полагается опознавать и периодически устранять эти клетки. С возрастом, однако, стареет и наша иммунная система, и она все чаще пропускает одряхлевшие клетки, которых появляется все больше. Так с годами состарившиеся клетки накапливаются в наших тканях, особенно там, где развиваются обычные возрастные заболевания – кожные язвы, артрит суставов, забитые артерии.

«Дело вот какое, – рассказывает Ричард Фарагер (мы с ним уже встречались в предисловии этой книги, он изучает клеточное старение в Брайтонском университете). – Если вы 18-летний студент вроде тех, которых я учу, то, как только в вашем организме обнаруживается сенесцентная клетка, ее сразу „ба-бах“ – и на вынос. А к моему возрасту это уже скорее „Вы позвонили в систему ликвидации старых клеток, ваш звонок очень важен для нас, представитель иммунной системы ответит вам через минуту, а пока послушайте музыку…“»

Так каким же образом эти клетки способствуют старению всего организма? Одряхлевшие клетки не мертвы, но не способны нормально функционировать. Так как в них продолжается обмен веществ, они выделяют в окружающую среду соединения, разъедающие коллаген – материал, который связывает наши клетки вместе. Коллагеновые волокна длинные, эластичные и поддерживают упругость и молодость кожи; с разрушением коллагена появляются морщины, кожа становится дряблой. Там, где не синтезируется новый коллаген, появляется место для предраковых клеток, которым раньше не давали разыграться плотные молодые ткани. Общее число клеток в тканях вообще держится на более-менее постоянном уровне, и есть теория, что толпа старых клеток, забивающих все свободное место, мешает починке и регенерации тканей стволовыми клетками, запас которых есть в организме. Другими словами, старые клетки как собаки на сене – просто не пускают новичков. Тот же результат, то есть упадок восстановительных механизмов, давало бы и старение самих стволовых клеток в результате повреждения ДНК.

Стволовые клетки распределены по крошечным карманам, или нишам, в разных тканях. Здесь они ждут, пока их не призовут для замены негодных клеток. Среда ниши должна быть правильной для поддержания стволовых клеток в бодром и здоровом состоянии. Есть свидетельства, что впавшие в старческое состояние стволовые клетки начинают портить эту среду и мешать функционированию соседей по нише. Старые клетки в стенках кровеносных сосудов иногда забывают, что они клетки сосудов, и превращаются в клетки костной ткани, выделяющие кальций, который оседает на стенках – отсюда артериосклероз и риск инсульта и инфаркта.

Одним из главных факторов дряхления организма, связанным с сенесцентными клетками, считается, однако, вызываемое ими хроническое воспаление тканей. Оно встречается так часто и так тесно связано со старением, что даже получило прозвище inflammaging^[3] (воспаление-старение). Выделения дисфункциональных старых клеток насыщены маленькими молекулами, имя которым воспалительные цитокины. «Это нормальные и нужные белки, которые производятся при инфекции или травме, – поясняет Кампизи. – Их главная задача – привлечь в ткань другие молекулы, чтобы подчистить рану и истребить вторгшиеся бактерии. И к сожалению, в ходе работы эти молекулы вызывают окислительное повреждение тканей».

С таким диапазоном вреда напрашивается вопрос, почему белок p53, убедившись, что клетка ремонту не подлежит, не запускает каждый раз самоубийственный апоптоз? Почему автоматически не отправлять клетку на переработку вместо «дома престарелых»? «Вот именно! – воскликнула Кампизи, когда я посетила ее в Институте Бака в Калифорнии и задала между прочим такой вопрос. – Как раз это я и сама давно хотела узнать».

В литературе по теме она встречала намеки и предположения, что у дряхлых клеток могут быть и кое-какие полезные свойства. Кампизи с коллегами занялись ими вплотную. И обнаружили, что выделения старых клеток содержат не только вещества, разъедающие коллаген, и воспалительные цитокины, но и факторы роста – молекулы, способствующие починке и восстановлению тканей. Уже было известно, что для залечивания раны нашему организму необходимо вызвать воспалительную реакцию (именно поэтому, если вы порежетесь, кожа вокруг пореза краснеет и нагревается). Для того чтобы проверить предположение об участии сенесцентных клеток в заживлении ран, группа Кампизи вывела трансгенную мышь. Старые клетки ее организма заставили выделять белок, вынуждавший их светиться, так что их легко было различить в общей массе. Затем таким мышам слегка порезали спины. Оказалось, что старые клетки собрались вокруг ран; когда эти клетки удалили, раны стали зарастать гораздо медленнее.

Другие ученые установили, какие именно факторы роста выделяют клетки вблизи порезов кожи. Эти исследователи на всякий случай убрали старые клетки вокруг ран у подопытных мышей, отметили, что раны зарастают с трудом и что им явно чего-то не хватает, а потом смазали раны тем же фактором роста, который обеспечили бы старые клетки. И тогда, по словам Кампизи, раны зажили вполне благополучно.

До сих пор ученые занимались сенесцентными клетками вокруг ран. Однако не все старые клетки одинаковые. Они различаются в зависимости от своего местонахождения в теле, от того, частью каких тканей или органов являются. Кампизи подозревает, что клетки, скажем, в печени или почках будут выделять вещества, важные для восстановления этих органов после травм. И кое-что говорит в пользу этой догадки. Так, исследователи Университетского колледжа Лондона под началом Максимины Юн занимались саламандрами – хотели узнать, как им удается отращивать целые отрубленные конечности. И они выяснили, что старые клетки накапливаются в зачатках отрастающих конечностей, но затем эффективно удаляются. По мнению этой группы ученых, сенесцентные клетки играют активную роль в процессе регенерации. Совсем недавно они обнаружили также, что эти клетки необходимы для нормального развития эмбрионов земноводных. Без «клеток-стариков» личинки рождаются с дефектами. То же самое стало известно о мышах: в ходе развития зародыша старые клетки помогают переформированию тканей. «Снова палка о двух концах», – говорит Кампизи. Похоже, что дряхлые клетки нужны для починки тканей и здорового развития, «только бы потом убрались».