Cardiología y enfermedades cardiovasculares

Implicaciones de los resultados de beneficio cardiovascular de los ensayos clínicos contemporáneos
Agonistas del receptor de GLP-1 (péptido tipo 1 similar al glucagón)

Siete estudios clínicos han evaluado los efectos de este grupo de medicamentos en eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y pacientes de alto riesgo cardiovascular. El estudio ELIXA (por sus siglas en inglés) se realizó en 6068 pacientes de los cuales todos tenían enfermedad cardiovascular previa. El medicamento no fue inferior ni afectó los puntos evaluados (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal, hospitalización por angina inestable) en pacientes posterior a sufrir un evento coronario agudo (16). En el estudio EXSCEL (por sus siglas en inglés) que avaluó la seguridad del medicamento exenatida, se aleatorizaron 14 752 pacientes de los cuales el 73 % tenían historia de enfermedad cardiovascular. Los resultados mostraron no inferioridad en comparación con placebo con respecto a los resultados primarios evaluados (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal), con una tendencia numérica pero no significativa de disminución del 14 % en cuanto a estos para el grupo de tratamiento activo (17). En un análisis con intención a tratar, se evidenció una reducción importante en la mortalidad por todas las causas del 14 %, pero este resultado es considerado exploratorio. Para los pacientes del grupo de enfermedad cardiovascular conocida, mostraron una reducción relativa del riesgo del 10 % en el resultado primario (HR 0,9 IC 95 % 0,816-0,999). En el estudio LEADER (por sus siglas en inglés), 9340 pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular (81 % con enfermedad cardiovascular previa) se aleatorizaron a recibir liraglutide o placebo. Todos los pacientes tenían una enfermedad de larga evolución y factores de riesgo cardiovascular bien controlados. Después de 3,1 años de seguimiento, el medicamento se asoció a una disminución del compuesto de muerte cardiovascular, infarto no fatal y enfermedad cerebrovascular (ECV) no fatal en un 13 %. Además, el medicamento disminuyó la muerte cardiovascular y la muerte global en el 22-15 %, respectivamente, con una disminución no significativa de los eventos de infarto y cerebrovasculares (18). Los análisis secundarios mostraron además tasas menores de desarrollo y progresión de enfermedad renal en el grupo de tratamiento activo. El estudio SUSTAIN-6 (por sus siglas en inglés), un ensayo clínico de fase III, aleatorizó 3297 pacientes diabéticos y de alto riesgo cardiovascular (73 % tenían historia de enfermedad cardiovascular) a recibir semaglutida o placebo. Después de 2,1 años de seguimiento, el grupo de tratamiento activo mostró una disminución del 26 % en desenlaces MACE (por sus siglas en inglés; los cuales eran infarto no fatal, enfermedad cerebrovascular no fatal, muerte cardiovascular) que fue dirigido en gran medida por una disminución del 39 % de eventos cerebrovasculares no fatales. También se encontró una reducción numérica no significativa de los eventos de infarto de miocardio. Además, los pacientes tuvieron reducción de los resultados secundarios de seguridad renal (19). En el experimento clínico de fase III PIONEER-6 (por sus siglas en inglés), 3182 pacientes de los cuales el 35 % tenían historia de enfermedad cardiovascular se aleatorizaron a la forma oral del compuesto comparado de nuevo con placebo. Se encontró que el medicamento fue no inferior y el grupo de tratamiento tuvo menos riesgo de muerte cardiovascular (12 eventos vs. 30 eventos placebo) y muerte global (23 eventos vs. 45 eventos placebo) en un seguimiento de 16 meses; sin embargo, por razones no claras, los pacientes del grupo de semaglutida presentaron un aumento de complicaciones en retina, lo que incluía hemorragia vítrea, ceguera y requerimiento de fotocoagulación o agentes intravitreos (20). El estudio Harmony (por sus siglas en inglés) aleatorizó 9463 pacientes de los cuales todos tenían historia de enfermedad cardiovascular a recibir albiglutida o placebo; aquí se presentó una disminución del 22 % en el compuesto de resultados cardiovasculares mayores (MACE) y de la tasa de infartos en un 25 % (21). Los metanálisis de los estudios anteriores muestran que este grupo de medicamentos disminuye MACE en un 12 % (HR 0,88 IC 95 % 0,84-0,94) (35). El estudio de seguridad de la dulaglutida REWIND (por sus siglas en inglés), realizado para evaluar los MACE en 9901 pacientes (31 % con historia de enfermedad cardiovascular) en comparación con placebo con una mediana de seguimiento de 5,4 años, encontró una disminución del 22 % del grupo de manejo activo (HR 0,88 IC 95 % 0,79-0,99) (23).

Inhibidor del cotrasportador 2 sodio-glucosa

Cuatro pruebas clínicas con estos medicamentos han sido publicadas. En el estudio EMPA-REG (por sus siglas en inglés), se incluyeron 7020 pacientes con diabetes de larga duración (57 % >10 años) y enfermedad cardiovascular a recibir empagliflozina o placebo con un seguimiento de 3,1 años. La población del estudio estaba bien tratada y tenía buen manejo de factores de riesgo cardiovascular. El medicamento mostró una disminución significativa (14 %) del compuesto de MACE (muerte cardiovascular, ECV e infarto no fatal) en comparación con placebo; este resultado fue dirigido por una disminución en las muertes cardiovasculares del 38 %. La reducción de los eventos fue numérica pero no significativa para los infartos, con un incremento también no significativo de eventos cerebrovasculares del 24 %. Los análisis secundarios además evidenciaron una disminución del 35 % de la hospitalización por falla cardiaca. La disminución de la muerte global fue del 32 %, lo que hace que se necesiten tratar 39 pacientes por 3 años para evitar una muerte (24). El programa CANVAS (por sus siglas en inglés) integró los datos de los estudios CANVAS y CANVAS-R en el que 10 142 pacientes con diabetes y alto riesgo cardiovascular (65 % tenían historia previa de enfermedad cardiovascular) se aleatorizaron a recibir canagliflozina o placebo con un seguimiento de 3,1 años. La disminución de los MACE fue del 14 %, pero no se afectaron los eventos. De manera similar a lo visto en el estudio EMPA-REG, se disminuyeron de manera importante las hospitalizaciones por falla cardiaca. Los pacientes presentaron un aumento no explicado de fracturas y amputaciones, algo no replicado en otros estudios (25). El estudio DECLARE-TIMI 58 (por sus siglas en inglés) reclutó a 17 160 pacientes (10 186 no tenían enfermedad cardiovascular) para evaluar la seguridad de la dapagliflozina. En los análisis de eficacia primarios, no se mostró disminución significativa en los MACE, sin embargo, el resultado combinado de muerte cardiovascular o hospitalizaciones por falla cardiaca sí se disminuyó de manera significativa (RRR 17 %), algo que fue dirigido por la disminución en las hospitalizaciones de falla cardiaca (27 %) (26). Este beneficio fue igual tanto en el grupo de enfermedad ateroesclerótica establecida como en el grupo sin evidencia de esta. El estudio CREDENCE (por sus siglas en inglés) evaluó la seguridad renal de la canagliflozina en 4401 pacientes con diabetes y nefropatía albuminúrica (tasa de filtración glomerular de 30 a 90 ml/min/1,73 m²), de los cuales el 65 % tenían historia de enfermedad cardiovascular establecida. Aquí se presentó un beneficio, pues los pacientes del grupo que recibió el medicamento presentaron reducción del 30 % en cuanto a los resultados renales. El análisis secundario preespecificado que incluía MACE también mostró impacto con una disminución del 20 % (HR 0,80 IC95 % 0,67-0,91) y de nuevo la hospitalización por falla cardiaca (HR 0,61 IC 95 % 0,47-0,80) fue inferior en un 39 % al compararlo con placebo (27).

Como se puede notar, por primera vez en la historia de esta enfermedad se tienen datos de pruebas con beneficios cardiovasculares derivados de medicamentos diseñados para el manejo metabólico. Con estos resultados tan claros, las sociedades científicas han empezado a realizar recomendaciones específicas en relación con el manejo como el diseño de algoritmos que parten de la consideración de si el paciente tiene historia de enfermedad cardiovascular aterosclerótica o está en muy alto o alto riesgo cardiovascular. Si es así e independiente si es un diagnóstico de novo o el paciente ya tenía tratamiento farmacológico, se da una recomendación a favor del uso de estos medicamentos que incluye el escenario de monoterapia sobre la metformina (15). Esta recomendación, si bien no se basa en estudios clínicos que comparen de manera directa el manejo inicial con este grupo de fármacos contra metformina, que ha sido la monoterapia que se ha recomendado por mucho tiempo en las diferentes guías de práctica clínica, parte de la observación de que la mayoría de los pacientes en estos estudios tenían manejo con metformina tanto para los grupos de tratamiento activo como para el grupo placebo, lo que hace muy poco probable que el beneficio notado sea por otros factores externos o diferentes de los fármacos probados.

Además, el beneficio en estos aspectos cardiovasculares va más allá de control glicémico, pues la disminución promedio de hemoglobina glicosilada en estos estudios ha sido en promedio un 0,5 %, con grupos de pacientes basalmente con buen control de otros factores de riesgo cardiovascular, lo que hace también poco probable que se deba a aspectos externos a la inclusión del nuevo tratamiento.

Se tiene el interrogante sobre si estos medicamentos pudieran servir para el manejo de pacientes no diabéticos con enfermedad ateroesclerótica establecida (prevención secundaria) o aquellos con alto y muy alto riesgo cardiovascular, pero sin un evento previo (prevención primaria), la respuesta a esta pregunta en cuestión seguramente se resolverá en los próximos años, pues hay en curso estudios en esta población de pacientes. Recientemente, se han publicado los resultados del estudio DAPA-HF (por sus siglas en inglés) realizado en pacientes con falla cardiaca de FEVI reducida con historia de diabetes mellitus o sin ella (28). Se comprobó un beneficio que fue consistente en toda la población (tanto diabéticos como no diabéticos) con una disminución en la hospitalización por falla cardiaca y muerte de origen cardiovascular (25 %), lo que refuerza observaciones de los estudios anteriores.

Hacen a su vez falta estudios de costoefectividad, en especial en el escenario de sistemas con recursos limitados como el nuestro; sin embargo, parecía lógico pensar que a largo plazo estos medicamentos que disminuyen hospitalizaciones, eventos relacionados con hospitalizaciones (infarto agudo del miocardio [IAM], enfermedad cerebrovascular) y muertes serán costo y socialmente efectivos.

Conclusiones

La diabetes y la enfermedad cardiovascular son dos enfermedades coexistentes e importantes causas de morbilidad y muerte en todo el mundo, sin ser diferente en nuestro país y nuestra región.

Los estudios contemporáneos que se diseñaron para evaluar la seguridad del tratamiento de los antidiabéticos han mostrado un beneficio consistente y notorio en este grupo de pacientes, que van más allá del control glicémico.

Con esto nos ha surgido la inquietud sobre su papel en el manejo del riesgo cardiovascular en pacientes de muy alto y alto riesgo no diabéticos, seguramente preguntas que se resolverán en un futuro no muy lejano con los estudios clínicos en curso y que tienen una muy alta probabilidad de generar un cambio en el paradigma de manejo de toda esta población.

Referencias

1. Glovaci D, Fan W, Wong ND. Epidemiology of diabetes mellitus and cardiovascular disease. Curr Cardiol Rep. 2019;21:21. https://doi.org/10.1007/s11886-019-1107-y

2. American Diabetes Association. Economic costs of diabetes in the US in 2017. Diabetes care. 2018;41(5):917-928. https://doi.org/10.2337/dci18-0007

3. Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-2471. DOI: 10.1056/NEJMoa072761

4. Kannel WB, McGee DL. Diabetes and cardiovascular disease: the Framingham study. JAMA. 1979;241(19):2035-2038. doi:10.1001/jama.1979.03290450033020

5. Wei M, Gaskill SP, Haffner SM, et al. Effects of diabetes and level of glycemia on all-cause and cardiovascular mortality: the San Antonio Heart Study. Diabetes care. 1998;21(7):1167-1172. https://doi.org/10.2337/diacare.21.7.1167

6. Emerging Risk Factors Collaboration. Diabetes mellitus, fasting blood glucose concentration, and risk of vascular disease: a collaborative meta-analysis of 102 prospective studies. Lancet. 2010;375(9733):2215-2222. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(10)60484-9

7. Abbud ZA, Shindler DM, Wilson AC, et al. Effect of diabetes mellitus on short-and long-term mortality rates of patients with acute myocardial infarction: a statewide study. Am Heart J. 1995;130(1):51-58. https://doi.org/10.1016/0002-8703(95)90235-X

8. Hu FB, Stampfer MJ, Solomon CG, et al. The impact of diabetes mellitus on mortality from all causes and coronary heart disease in women: 20 years of follow-up. Arch Intern Med. 2001;161(14):1717-1723. doi:10.1001/archinte.161.14.1717

9. Bulugahapitiya U, Siyambalapitiya S, Sithole J, et al. Is diabetes a coronary risk equivalent? Systematic review and meta-analysis. Diabet Med. 2009;26(2):142-148. https://doi.org/10.1111/j.1464-5491.2008.02640.x

10. Wong ND, Glovaci D, Wong K, et al. Global cardiovascular disease risk assessment in United States adults with diabetes. Diabetes Vasc Dis Re. 2012;9(2):146-152. https://doi.org/10.1177/1479164112436403

11. Ford ES. Trends in the risk for coronary heart disease among adults with diagnosed diabetes in the US: findings from the National Health and Nutrition Examination Survey, 1999-2008. Diabetes care. 2011;34(6):1337-1343. https://doi.org/10.2337/dc10-2251

12. Rana JS, Liu JY, Moffet HH, et al. Diabetes and prior coronary heart disease are not necessarily risk equivalent for future coronary heart disease events. J Gen Intern Med. 2016;31:387-393. https://doi.org/10.1007/s11606-015-3556-3

13. Malik S, Budoff MJ, Katz R, et al. Impact of subclinical atherosclerosis on cardiovascular disease events in individuals with metabolic syndrome and diabetes: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Diabetes care. 2011;34(10):2285-2290. https://doi.org/10.2337/dc11-0816

14. Mondesir FL, Brown TM, Muntner P, et al. Diabetes, diabetes severity, and coronary heart disease risk equivalence: reasons for geographic and racial differences in stroke (REGARDS). Am Heart J. 2016;181:43-51. https://doi.org/10.1016/j.ahj.2016.08.002

15. Cosentino F, Grant PJ, Aboyans V, et al. 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Eur Heart J. 2020;41(2):255-323. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486

16. Pfeffer MA, Claggett B, Diaz R, Dickstein K, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2015;373(23):2247-2257. DOI: 10.1056/NEJMoa1509225

17. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2017;377(13):1228-1239. DOI: 10.1056/NEJMoa1612917

18. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322. DOI: 10.1056/NEJMoa1603827

19. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2016;375:1834-1844. DOI: 10.1056/NEJMoa1607141

20. Husain M, Birkenfeld AL, Donsmark M, et al. Oral semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;381(9):841-851.

21. Hernandez AF, Green JB, Janmohamed S, et al. Albiglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiovascular disease (Harmony Outcomes): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2018;392(10157):1519-1529. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(18)32261-X

22. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis of cardiovascular outcomes trials. Circulation. 2019;139(17):2022-2031. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.118.038868

23. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2019;394(10193):121-130. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)31149-3

24. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, et al. Empagliflozin, cardiovascular outcomes, and mortality in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2015;373:2117-2128. DOI: 10.1056/NEJMoa1504720

25. Neal B, Perkovic V, Matthews DR, et al. Rationale, design and baseline characteristics of the canagliflozin cardiovascular assessment study-renal (CANVAS-R): a randomized, placebo-controlled trial. Diabetes Obes Metab. 2017;19(3):387-393. https://doi.org/10.1111/dom.12829

26. Wiviott SD, Raz I, Bonaca MP, et al. Dapagliflozin and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med. 2019;380(4):347-357. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389

27. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, et al. Canagliflozin and renal outcomes in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med. 2019;380(24):2295-2306.

28. McMurray JJ, Solomon SD, Inzucchi SE, et al. Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N Engl J Med. 2019;381(21):1995-2008. DOI: 10.1056/NEJMoa1911303

Dislipidemias: metas de tratamiento

Carlos Arturo Martínez Cano

Cristhian Felipe Ramírez Ramos

Gustavo Adolfo Castilla Agudelo

Resumen

Es común encontrar en nuestra práctica clínica pacientes con dislipidemia que tienen mayor riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular ateroesclerótica, en especial enfermedad coronaria. Son múltiples las sociedades científicas en el mundo que han presentado su visión y recomendaciones respecto del manejo de esta afección cuando está asociada a la enfermedad cardiovascular, las cuales no se alejan de los conceptos fundamentales sobre la enfermedad. Las mayores diferencias se pueden resumir en estimación de riesgo, metas de tratamiento y aplicabilidad. Las recomendaciones en general están enfocadas en tres puntos: el primero es de acuerdo con la ausencia de enfermedad cardiovascular (prevención primaria), el segundo es en caso de presencia de esta (prevención secundaria) y el último ante el diagnóstico de trastornos congénitos o adquiridos de los lípidos. El enfoque del manejo del paciente con dislipidemia comprende los siguientes apartados: diagnóstico adecuado, descartar causas secundarias de dislipidemia y considerar causas genéticas, estratificación de riesgo cardiovascular, tratamiento según metas y finalmente monitorización de la respuesta al tratamiento y los efectos secundarios.

Palabras clave: dislipidemias, enfermedades cardiovasculares, LDL-colesterol, metas, inhibidores de hidroximetilglutaril-CoA reductasas.