Почему тело дает сбой. Как ежедневные привычки могут незаметно нас убивать

У Аничкова была своя гипотеза. Он отметил, что яичные желтки и мозги, продукты, богатые холестерином, вызывали самые сильные изменения в экспериментах Игнатовского. Он также помнил о том, что в 1910 году немецкий химик Адольф Виндаус опубликовал работу, в которой описал гораздо более высокую концентрацию холестерина в атеросклеротических бляшках, чем в стенках нормальных артерий. С помощью студента-медика Аничков решил повторить эксперименты на кроликах. Он закачивал чистый холестерин в желудок животных с помощью питательной трубки. Через несколько месяцев в аортах начали образовываться бляшки. При анализе бляшек под микроскопом в поляризованном свете ученый увидел блестящие эфиры холестерина:

«Главное направление наших исследований заключается в том, что … становится совершенно ясно, почему только определенные питательные вещества, например, яичные желтки или мозг, могут вызывать специфические изменения в организме. Поскольку те же самые изменения можно наблюдать при кормлении чистым холестерином, не остается сомнений, что именно это вещество откладывается в организме в виде жидкокристаллических капель и вызывает необычайно разрушительные эффекты в различных органах».

Поначалу идеи Аничкова были восприняты скептически. В конце концов, кролики не люди, и доза чистого холестерина, которую он закачивал в их желудок, была огромной, гораздо большей, чем обычно потребляет человек. Как бы то ни было, в итоге эксперименты Аничкова все же привели к развитию так называемой липидной гипотезы – идеи о том, что высокий уровень холестерина в крови является основной причиной атеросклероза. Прошло время, были приложены огромные усилия и проведены дополнительные исследования, в результате которых липидная гипотеза стала общепризнанной.

В середине XX века липидная гипотеза получила распространение благодаря Фрамингемскому исследованию сердца, целью которого было выявление факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний путем наблюдения за жителями небольшого городка Фрамингем, штат Массачусетс. До начала Фрамингемского исследования о факторах, связанных с развитием болезней сердца, было известно мало. По сути, термин «фактор риска» появился именно благодаря этому исследованию.

В 1950-х годах закупорка артерий, повышенный уровень холестерина в крови и высокое кровяное давление все еще считались неизбежными последствиями старения и никаких методов лечения не предлагалось. Однако к 1960-м годам Фрамингемское исследование показало, что все перечисленные симтомы, а также курение сигарет, диабет и ожирение связаны с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний, а физические упражнения – с пониженным.

Физиолог из Миннесоты Ансель Киз заметил, что высокое потребление насыщенных жиров в виде продуктов животного происхождения связано с повышением уровня холестерина в крови и последующими сердечными приступами. Генетические исследования также выявили связь между наследственным повышенным уровнем холестерина и детскими болезнями сердца.

Поскольку высококачественные обсервационные исследования продолжали указывать на связь между повышенным уровнем холестерина и сердечно-сосудистыми заболеваниями, особое внимание стали уделять изучению последствий снижения его уровня. Так, одно ставшее ныне известным исследование первичной профилактики ишемической болезни сердца, проведенное в 1984 году, показало, что лечение препаратом, снижающим уровень холестерина в крови, привело к снижению количества сердечных приступов у мужчин с изначально повышенным уровнем холестерина на 19 %. После этого национальные институты здоровья стали настаивать на проведении планового скрининга на предмет повышенного уровня холестерина и рекомендовали агрессивное лечение для людей в группе риска.

С целью профилактики ишемической болезни сердца была создана Национальная образовательная программа по холестерину – наконец-то это стало официальной задачей общественного здравоохранения.

Позже были разработаны новые мощные препараты под названием статины, которые подавляют синтез холестерина в организме и снижают его уровень в крови. Это ознаменовало начало новой эры в профилактической кардиологии. Впоследствии для снижения уровня холестерина в крови стали назначать новые препараты под названием ингибиторы PCSK9. Эпидемиологические данные Фрамингемского и других исследований, а также данные клинических испытаний, помогли липидной гипотезе прочно закрепиться в научном мире.

В Калифорнийском университете в Сан-Диего в начале 1970-х годов Либби узнал, что повышенный уровень холестерина в крови является важнейшим фактором развития атеросклероза. Врач Джозеф Стокс, декан медицинской школы и один из первых ученых, вовлеченных во Фрамингемское исследование, нарисовал студентам-медикам яркую картину. Избыточный холестерин попадает в артерии, питающие сердце, закупоривает их стенки и блокирует кровоток, формируя жировые атеросклеротические бляшки – то самое желтоватое гороховое пюре, описанное Лобштейном. По сути, проблема была в «засорах» сосудов, которым способствовала жирная пища и малоподвижный образ жизни: это банальный механический процесс, наглядно иллюстрирующий развитие одной из болезней с самым высоким показателем смертности.

Тем временем Либби, уже окончивший медицинскую школу и проходивший стажировку в ординатуре в медицинском центре Бригама, чувствовал, что история была неполной, хотя и не мог точно указать, чего именно в ней не хватало. Его любимые учебники, «Патологическая основа болезней» Стэнли Роббинса и «Общая патология» Говарда Флори, рассматривали болезни с разных сторон. Роббинс сосредоточился на том, что может пойти не так с отдельными системами органов, каждой из которых занималась отдельная медицинская специальность. Его учебник включал главы о голове, шее, сердце, легких, кишечнике, печени, почках, коже, костях и нервах. В «Общей патологии», с другой стороны, рассматривались общие черты заболеваний, болезнетворные процессы, такие как развитие воспаления в поврежденных тканях с последующим заживлением ран и образованием толстых рубцов. Или смерть клеток в результате самоубийства – строго контролируемый и предсказуемый процесс, прямая противоположность бессистемному, паразитическому размножению и росту злокачественных клеток.

Либби был увлечен общей патологией, особенно воспалительным процессом и той областью медицины, что находилась у его корней, спрятанных в плодородной почве, – иммунологией. Учебник Флори играл столь важную роль в его интеллектуальном росте и медицине, что до конца своей жизни он всегда хранил эту большую синюю книгу не на работе, а у себя дома, на любимой деревянной книжной полке.

Тем временем в Сиэтле рудиментарная карикатура на коронарную артерию в виде металлической кухонной трубы, забитой холестерином и подверженной ржавчине и засорам, уже была поставлена под сомнение. В августе 1976 года патологоанатом Рассел Росс и его коллега Джон Гломсет из Вашингтонского университета в Сиэтле опубликовали в престижном журнале «Медицинский журнал Новой Англии» статью, призывающую ученых не ограничиваться липидами и рассмотреть роль стенки артерии в развитии атеросклероза. Росс выдвинул гипотезу «ответа на травму».

Рассел Росс предположил, что атеросклероз начинается с повреждения простых эндотелиальных клеток, выстилающих в один слой стенки коронарных артерий – сосудов, снабжающих кровью саму сердечную мышцу.

Первоначальное повреждение может быть вызвано избытком холестерина в крови, однако также может быть спровоцировано и избыточной нагрузкой на стенки сосудов, например при повышенном кровяном давлении, или гипертонии. Это повреждение приводит к аномальному росту расположенных под эндотелием клеток гладкомышечной и других тканей, сравнимому с развитием доброкачественной опухоли, что, в свою очередь, влечет еще большее накопление холестерина в этой области, так как организм будет пытаться залечить рану.

Росс призвал к более тщательному изучению механизмов, связывающих различные факторы риска – включая повышенный уровень холестерина, гипертонию, диабет, курение и даже генетические факторы – с болезнями сердца, в особенности на клеточном и молекулярном уровне. Он задался вопросом: можно ли объяснить все негативные последствия повреждением эндотелиальных клеток? Гипотеза Росса указала на существующие пробелы в знаниях и обозначила направления для будущих исследований. Между тем воспаление в статье не упоминалось, и очевидный вопрос, который должен был последовать, еще не был задан: провоцирует ли повреждение артериальной стенки развитие воспалительного процесса?

В свой последний год ординатуры Либби понимал, что мог бы и дальше успешно заниматься написанием статей об инфарктах миокарда, обосновавшись в Гарварде. Однако ученого влекло в сторону от проторенных путей, ведь он вырос в Беркли, штат Калифорния, погруженный в студенческий активизм 1960-х годов. У него было предчувствие, что понимание биологии артериальной стенки позволит раскрыть больше тайн, однако для этого нужно было сделать трудный шаг – оставить своего наставника Браунвальда.

Либби подумывал над тем, чтобы перевестись в лабораторию Рассела Росса в Сиэтле, однако у его жены вся жизнь была завязана в Бостоне, так что он решил найти иной путь. В июне 1976 года он вошел в кабинет Браунвальда и просто сказал: «Я хочу изучать кое-что другое», – и описал ему свои идеи. Браунвальд в недоумении несколько мгновений смотрел на Либби, после чего взял в руки телефонную трубку и стал обзванивать своих знакомых, рассказывая им о молодом талантливом враче, желающем получить фундаментальную научную подготовку в зарождающейся области сосудистой биологии.

Вскоре Либби погрузился в исследования в области иммунологии параллельно со своей подготовкой в кардиологии, следуя инстинктивной искре, живя «азартом погони», как когда-то выразился Браунвальд. Эти две области – кардиология и иммунология – были совершенно между собой не связаны, однако интеллекту Либби были не чужды подобные неожиданные сочетания. Во время учебы в Беркли Либби с энтузиазмом изучал и биохимию, и французскую литературу. Его интересы были самыми разнообразными – от размышлений о Бахе как о медицинском целителе до поглощения исторических романов.

Либби впервые столкнулся с учением Рудольфа Вирхова на занятиях по биологии в Беркли, когда изучал популярное понятие Omnis cellula e cellula – «Все клетки возникают только из ранее существовавших клеток». Теперь он увлеченно листал малоизвестные работы, написанные Вирховым о роли воспаления в атеросклерозе. Еще в 1858 году Вирхов выдвинул гипотезу о том, что воспаление играет ключевую роль в развитии болезней сердца, описав состояние раздражения, предшествующее жировой метаморфозе, соответствующей стадии отека и увеличения, наблюдаемой в воспаленных областях. «Поэтому я без колебаний встал на сторону старой точки зрения в этом вопросе и признал воспаление внутренней оболочки артерий отправной точкой так называемой атероматозной дегенерации», – говорил ученый на одной из своих лекций.

Под «старым взглядом» подразумевались более ранние врачи, такие как Джозеф Ходжсон и Пьер Райе, которые предполагали связь между воспалением и болезнями сердца, однако Вирхов продвинул понимание этого процесса. Проводя тщательные эксперименты на собаках, он продемонстрировал, что механические и химические воздействия на кровеносные сосуды вызывают сильное воспаление почти по всей толщине их стенок. Для описания того, что происходило с сосудами, он ввел термин endarteritis deformans. Жировое отложение, или атерома, было продуктом воспалительного процесса во внутренних стенках сосудов, реакцией на раздражение, разрастанием клеток в попытке излечиться с той же интенсивностью, с которой развивается раковая опухоль.

По мнению Вирхова, воспалительный процесс был активным участником представления, виновником, а не просто сторонним наблюдателем. Ученый указал, что если атеросклероз начинается в виде небольшого жирового вздутия под поверхностью стенки кровеносного сосуда, то на более поздних стадиях «отложения, расположенные глубоко под сравнительно здоровой поверхностью», могут прорываться в просвет сосуда и приводить к «таким же разрушительным результатам, какие мы наблюдаем при иных бурных воспалительных процессах».

Между тем другой ведущий патолог того времени, Карл Рокитанский, отверг идеи Вирхова. Он не верил, что атеросклероз – это воспалительный процесс или что воспаление играет в нем ключевую роль. Рокитанский считал, что продукты крови образуют липкие бляшки в коронарных артериях из-за нового типа дискразии, дисбаланса четырех гуморов. Воспаление, признавал он, присутствовало в сосудах, однако оно, вероятно, носило вторичный характер, представляя собой лишь реакцию на бляшки, а не потенциальную первопричину болезни. Ожесточенный спор между двумя учеными не утихал до самого конца их карьеры.

После смерти Вирхова роль воспаления в атеросклерозе была в значительной степени забыта и практически исчезла из медицинской литературы на большую часть XX века. Этот пробел совпал с появлением «сердечно-сосудистой эпидемиологии», области, в которой основное внимание уделяется выявлению факторов риска болезней сердца. Усовершенствованные методы научного анализа, примером которых является Фрамингемское исследование, произвели революцию в этой дисциплине, повысив ее успешность в предсказании того, кто и почему может пострадать от сердечного приступа. Между тем этот прорыв, возможно, отвлек от попыток досконально понять на биологическом и клеточном уровне те силы, которые запускают развитие атеросклероза, включая воспалительный процесс.

Необъяснимая интуитивная догадка Вирхова о том, что закупорка артерий – это нечто большее, чем просто пассивное накопление физической материи, что внутри скрывается некая жгучая сила, возможно спровоцированная раздражением, ушла в забытье.

История медицины, в отличие от классической истории, капризна и угловата, лишена повествовательных рамок, которые очерчивают войны или смены политических режимов. Новые идеи появляются и угасают, хоронятся и воскрешаются, порой неоднократно. Награды присуждаются за важные открытия, многие из которых не были признаны в свое время, но далеко не всегда за чью-то индивидуальную гениальность или даже трудолюбие. Идеи Вирхова, погруженные во мрак, снова увидят свет почти век спустя.

В своей лаборатории Либби смог увидеть воспаление таким, каким никогда не видел его Вирхов. Так как исследования в области иммунологии продолжались во второй половине XX века, появилась более точная иллюстрация воспалительной реакции. Новые технологии позволили получить изображения мельчайших кровеносных сосудов, а с помощью математических и инженерных подходов удалось количественно оценить происходящие изменения. Химические методы анализа показали, что иммунные клетки – включая макрофаги, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, тучные клетки и лимфоциты – выбрасывают мощные медиаторы воспаления, отряды «гонцов», которые помогают разжигать пожар или, наоборот, сдерживать его. Так, например, цитокины и хемокины – это маленькие белковые мессенджеры с грандиозными последствиями. Когда в организм проникает какой-нибудь микроб, цитокины и хемокины становятся одними из первых сигналов, генерируемых иммунной системой. Они качественно и количественно определяют воспалительную реакцию, передавая сигналы иммунным органам. Вилочковая железа, селезенка и лимфатические узлы мобилизуют еще больше воспалительных клеток в кровоток. Они могут вызвать воспаление близлежащих кровеносных сосудов и тканей или поразить весь организм, вызвав жар или учащенное сердцебиение. Многие цитокины называются интерлейкинами за их способность выступать посредниками между белыми кровяными тельцами, или лейкоцитами.

Пока Либби продолжал изучать медицину, исследования эндотелиальных клеток развивались бурными темпами. Электронный микроскоп позволил подробно рассмотреть строение клеток, которые выстилают стенки всех артерий и вен в организме в один слой, непосредственно контактируя с кровью. Они обеспечивают непроницаемый барьер между внутренними стенками сосудов и окружающими тканями. Коллеги Либби по Гарварду, включая патологов Майкла Гимброна и Рамзи Котрана, научились выращивать эндотелиальные клетки и обучили этому мастерству Либби. В экспериментах с клеточными культурами Гимброн и Котран подвергали эндотелиальные клетки воздействию воспалительных цитокинов и заметили нечто странное: под влиянием цитокинов эндотелиальные клетки вели себя по-другому. Они заручались поддержкой других иммунных клеток и взаимодействовали с ними, что способствовало образованию тромбов и ослаблению барьерной защиты, позволяя жидкостям и клеткам просачиваться в ткани.

Либби заметил еще более удивительную вещь: эндотелиальные клетки вырабатывали собственные медиаторы воспаления. Они работали, по сути, как иммунные клетки.

Идея о том, что эндотелиальные клетки могут быть одновременно воспаленными и воспалительными, шла вразрез с существующими взглядами. Считалось, что только полноценные иммунные клетки способны вырабатывать медиаторы воспаления.

В своей лаборатории Либби обнаружил, что цитокин под названием интерлейкин 1 бета (IL‑1β) оказывает одно из самых сильных стимулирующих воздействий на эндотелиальные клетки. Он превращает их в агентов воспаления, которые выделяют больше IL‑1β, а также других цитокинов, таких как IL‑6, привлекая различные иммунные клетки, например макрофаги. IL‑1β также активировал гены на эндотелии, которые инициировали первые стадии атеросклероза. Либби отметил, что клетки в атеросклеротических бляшках вырабатывают IL‑1β под воздействием воспалительных стимулов. Он был взволнован полученными результатами, которые подтверждали ранние работы Вирхова. В 1986 году исследователь заявил, что, по результатам его наблюдений, IL‑1β способствует развитию атеросклероза, и поспешил опубликовать эти данные.

К сожалению, кардиологические журналы и сами кардиологи не были впечатлены его открытиями. Редакторы сказали ему, что результаты исследования не имеют большого значения для данной области и читатели не заинтересуются ими. Либби удалось опубликовать свою работу лишь в журнале по патологии. Его статьи и запросы на гранты были отвергнуты коллегами. Узкая специализация врачей и ученых способствовала усвоению нарастающего объема фактических знаний, но не позволяла им увидеть проблему в целом. Стремление преодолевать границы между дисциплинами усилилось в 1960-х годах. Иммунология, как пишет историк науки Артур Сильверштейн, стала важным катализатором этих перемен.

Несмотря на свою неудачу, Либби продолжал работать. К середине 1990-х годов он вместе с другими группами ученых заново обрисовал механику развития атеросклероза, и в получившейся модели воспаление участвовало на каждом этапе. Живые клетки кровеносных сосудов не просто покоились в безжизненных трубах – они постоянно обменивались информацией между собой и со своим окружением. Устроившее всех представление о том, что инфаркты и инсульты становятся следствием затруднения кровотока в артериях из-за чрезмерного разрастания атеросклеротических бляшек, объясняло лишь малую часть этих катастрофических событий. В действительности большинство инфарктов и многие инсульты^[15] происходили после того, как фиброзная пробка воспаленной атеросклеротической бляшки разрывалась, высвобождая в просвет сосуда вихрь холестериновых отложений, воспалительных клеток и молекул из стенки кровеносного сосуда. При этом образование кровяного сгустка и последующего инфаркта или инсульта было неизбежным.

Разрыв фиброзной пробки происходит в результате чрезмерного накопления холестериновых отложений в стенках сосудов, а не на них, как считалось ранее.

Углубившись в механизмы развития атеросклероза, Либби обнаружил, что липопротеины низкой плотности – ЛПНП, или частицы «вредного» холестерина, – проникают в стенки коронарных артерий. Здесь они иногда повреждают эндотелий, приводя к аномальному разрастанию нижерасположенных клеток гладкомышечной и других тканей, как это ранее было описано Расселом Россом. Кроме того, они провоцируют воспалительную реакцию. Подобно тому, как микроб или травматическое повреждение могут привести к воспалению участка тела с последующим развитием покраснения, гипертермии, отека и боли, ЛПНП способны вызвать воспаление коронарной артерии. Повреждение, вызванное воздействием ЛПНП, трансформирует эндотелиальные клетки так, как это делают цитокины, нарушая их главную функцию и превращая их в мощный источник воспаления. Как результат в образуемом этими клетками плотном барьере появляются бреши. Эндотелиальные клетки больше не могут выделять в необходимом количестве оксид азота – важнейшую молекулу, которая успокаивает воспаление, расширяет кровеносные сосуды и обеспечивает беспрепятственный ток крови, тем самым не давая образоваться тромбам. Вместо этого они привлекают иммунные клетки и вырабатывают медиаторы воспаления. Таким образом, образуется опасный порочный круг: воспаление порождает тромбы, а тромбы усиливают воспаление.

Когда Либби и другие ученые начали раскрывать критическую роль воспаления в атеросклерозе, они обнаружили, что макрофаги принимают активное участие на всех стадиях развития этой болезни. «Полицейские» Мечникова когда-то считались лишь падальщиками врожденного иммунитета, предназначенными для противостояния таким массовым убийцам наших предков, как инфекции и раны. Однако сейчас они оказались в центре самых смертоносных современных болезней человечества.^[16] Макрофаги, составляющие большинство иммунных клеток, участвующих в развитии атеросклероза, жадно пожирают частицы ЛПНП. В конце концов они становятся настолько переполненными капельками жира, что под микроскопом выглядят пенистыми, в результате чего их даже назвали «пенистыми клетками», признанными отличительной чертой атеросклероза еще со времен Вирхова. Макрофаги – высококлассные воины, способные собирать специализированные платформы, называемые инфламмасомами, которые извергают десятки воспалительных молекул. Так, например, инфламмасома NLRP3 активирует воспалительные цитокины IL‑1β и IL‑18, которые играют важную роль в развитии сердечных заболеваний. Т- и В-клетки адаптивной иммунной системы также участвуют в воспалении, хотя и в меньшей степени. Когда в крови циркулирует повышенное количество воспалительных клеток, они прилипают к жировым бляшкам в артериях, повышая вероятность их разрастания, разрыва и последующего развития инфаркта или инсульта. Защитная воспалительная реакция при атеросклерозе, как и при аутоиммунных заболеваниях, вместо исцеления причиняет организму вред, способствуя образованию бляшек.

Наибольшему риску разрыва подвержены бляшки с большим запасом липидов, тонкой фиброзной оболочкой и множеством макрофагов. Воспаление превращает их в настоящую бомбу замедленного действия.

На рубеже тысячелетий этот новый взгляд на атеросклероз как на воспалительное заболевание активно развивался. В 1999 году, за два месяца до своей смерти, патологоанатом из Сиэтла Рассел Росс опубликовал в «Медицинском журнале Новой Англии» статью. По мнению ученого, атеросклероз – «явно воспалительное заболевание», которое «не является результатом простого накопления липидов». Автор первоначальной гипотезы «ответа на травму», призывавший к более тщательному изучению механизмов, стоящих за факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, также указал, что самый первый признак поражения сосудов, так называемая жировая полоска, часто наблюдаемая у младенцев и детей, представляла собой «чисто воспалительное поражение, состоящее исключительно из макрофагов и Т-клеток». Росс предположил, что воспаление и дисфункция эндотелия, ведущие к атеросклерозу, могут быть вызваны не только ЛПНП, но и другими факторами риска, такими как курение сигарет, гипертония, диабет, генетические изменения и даже инфекции.

Теперь мы знаем, что факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний действительно могут оказывать комплексное влияние. Так, у курильщиков наблюдается повышенный уровень маркеров воспаления в крови^[17]. Курение приводит к образованию оксидантов (этот процесс можно сравнить с ржавлением труб), которые усиливают воспалительные свойства ЛПНП, что, в свою очередь, способствует развитию заболевания даже у людей со средним уровнем ЛПНП. Причем воспаление – это не просто один из механизмов, объясняющих влияние факторов риска на развитие болезней сердца: оно может приводить к негативным последствиям и само по себе. Так, у людей с пересаженными органами чрезмерная активность иммунной системы, усиленно пытающейся отторгнуть чужеродные ткани, может привести к развитию хронического воспаления. Например, у ребенка, пережившего детскую лейкемию, через несколько лет из-за пройденной химиотерапии может развиться сердечная недостаточность. В этом случае, возможно, ему понадобится пересадка сердца. Через несколько месяцев после трансплантации, несмотря на отсутствие традиционных факторов риска болезней сердца, у пациента развивается атеросклероз – осложнение, спровоцированное исключительно воспалением. Другие заболевания, при которых развивается хроническое воспаление, также связаны с болезнями сердца. У страдающих ревматоидным артритом заболевания сердца встречаются чаще, чем в среднем по популяции, и являются одной из наиболее распространенных причин смерти. Воспалительные цитокины участвуют в развитии обоих заболеваний, и воспаление выступает независимым предиктором болезней сердца. Инфекции могут вызывать вялотекущее воспаление, которое просачивается в кровь и распространяется по организму, – ученые назвали этот процесс «эффектом эха». Несоблюдение гигиены полости рта или курение также могут ускорить развитие сердечно-сосудистых заболеваний из-за спровоцированного ими гингивита, инфекционного воспаления десен.

Несмотря на все это, с наступлением XXI века идея о том, что атеросклероз представляет собой прежде всего воспалительное заболевание, была в значительной степени скрыта от глаз общественности, в том числе врачей, пациентов и студентов-медиков. Ее выдвинули ученые фундаментальных наук, которые работали главным образом с лабораторными животными. Исследований на людях почти не проводилось, и многие критики утверждали, что воспаление является неизбежным результатом болезней сердца, а не их потенциальной первопричиной. Тем временем в медицинских школах и больницах продолжали использовать старые биологические модели.

Пока Питер Либби трудился в лаборатории фундаментальных наук, Пол Ридкер, другой кардиолог из Гарварда, хотел получить ответы относительно людей. Доктор работал в клиниках и отделениях кардиореанимации. Наблюдая, как пациенты страдают от сердечных заболеваний, Ридкер задавался вопросами, на которые ни у кого не было ответов: почему половина всех инфарктов и инсультов случается у людей, не имеющих высокого уровня холестерина? Более того, у четверти из них вообще не было факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний, таких как гипертония, диабет, ожирение или курение. Возможно, у болезней сердца был какой-то непредвиденный аспект, упущенный в исследованиях вроде Фрамингемского? Причем многие сердечные приступы, казалось, случались ни с того ни с сего: разорвавшиеся смертоносные бляшки были мягкими и поверхностными, а не твердыми, закупоривающими просвет артерии. Так как подобные бляшки до своего разрыва никак не препятствуют нормальному кровотоку, они могут не вызывать таких классических симптомов, как давящая боль в груди, и снимки будут выглядеть вполне нормально, пока внезапно не случится трагедии. Кроме того, традиционные методы лечения, направленные на облегчение боли в груди или одышки, вызванных обструктивными бляшками (включая баллонную ангиопластику, установку стентов или прямое хирургическое шунтирование) никак не помогали устранить эти нестабильные бляшки и зачастую не способствовали предотвращению сердечных приступов в будущем.

Ридкер догадывался, что иммунная система играет решающую роль, возможно, вызывая воспалительную реакцию, которая приводит к разрыву уязвимых бляшек. Ему нужен был простой анализ крови, который помог бы выявить воспаление. Проблема заключалась в том, что тип воспаления, который он хотел отследить, не был ни острым, ни хроническим в обычном понимании. Он был невидимым и безымянным – скрытое, низкоуровневое воспаление, которое незаметно распространялось по организму ничего не подозревающих пациентов. В конечном счете он остановился на С-реактивном белке (CRP) – молекуле, вырабатываемой печенью в ответ на цитокин IL‑6, который выделяется в очагах воспаления.

Анализ на уровень CRP недорогой, для него требуется совсем немного крови, и он позволяет оценить степень воспаления в организме пациента.

При острых заболеваниях, таких как тяжелая бактериальная инфекция, обострение артрита или травма, уровень CRP в крови повышается. Это происходит и у пациентов, страдающих от всех видов воспаления. Если за несколько недель до взятия анализа не произошло серьезного воспалительного события, такого как инфекция или травма, уровень CRP остается стабильным в крови в течение десятилетий. Ридкера между тем прежде всего интересовало очень незначительное повышение уровня CRP в крови здоровых людей, которое могло указывать на хроническое вялотекущее воспаление. В таких случаях разница между нормой и повышенным значением настолько незначительна, что необходимо использовать специальное исследование крови – так называемый высокочувствительный анализ на С-реактивный белок.

Хотя уровень CRP и повышается в ответ на любое стрессовое воздействие, провоцирующее воспаление, он никак не дает понять причину этого воспаления. У госпитализированных пациентов с инфарктом уровень этого белка повышен, однако это может быть просто результатом повреждения и отмирания мышечной ткани. Ридкер хотел узнать, не наблюдалось ли воспаление – хроническое, вялотекущее – задолго до сердечного приступа, предвещая грядущую беду.

Интерес к С-реактивному белку у Ридкера возник еще во времена учебы в Гарвардской медицинской школе. Тогда его наставником, а также партнером по теннису и сквошу был врач Чарльз Хеннекенс. В 1980-х годах он опубликовал результаты знакового исследования «Здоровье врачей», показавшего, что ежедневный прием аспирина может снизить вероятность первого сердечного приступа. Ридкер спросил Хеннекенса, сохранились ли у него образцы крови, использованные в исследовании. Хеннекенс ответил, что они должны лежать где-то в морозильной камере.