ОНКОГЕНЕЗ
Основой роста и развития онкогенеза является стволовая злокачественная клетка, а основой «зарождения» стволовой злокачественной клетки является возврат тканевого Моноцита, имеющего генотипические и эпигенетические изменения, к эмбриональному состоянию во время митоза, блок дифференцировки на полипотентном или унипотентном уровне и трансформация.
Моноцит – диаметром 16–18 мкм, различных морфологических вариаций по характеру и интенсивности окраски ядра и цитоплазмы. Ядра могут приближаться к округлым, бобовидным формам. Цитоплазма сероватого или бледно-голубого цвета, в ней могут присутствовать многочисленные пылевидные азурофильные гранулы. Дифференцировка Монобласта в Моноцит происходит в красном костном мозге в течение 5 дней. Моноцит в костном мозге находится в среднем 3 суток, затем делится и, не образуя костномозгового резерва, выходит в периферическую кровь. В крови Моноцит – наиболее крупная клетка крови, здесь он созревает, ядро становится из круглого сначала бобовидным, затем лапчатым, меняется структура хроматина. В периферической крови обнаружен различный уровень дифференцировки Моноцитов, причем у здоровых людей преобладают более зрелые Моноциты. В крови Моноциты распределяются на пристеночные и циркулирующие пулы, обменивающиеся между собой, количественные соотношения которых могут меняться. У человека циркулирующий пул Моноцитов в норме 18х10 в 6 степени клеток/кг массы тела, а маргинальный пул, который в данный момент не принимает участия в циркуляции, примыкая к внутренней стенке микрососуда, в 3,5 раза больше (63х10 в 6 степени клеток/кг массы тела). В целом общий пул Моноцитов периферической крови составляют от 1 до 10% всех лейкоцитов (80–600 х 10 9/л).
Моноциты циркулируют в крови от 36 до 104 часов (1,5 – 4,5 суток) и затем покидают ее по стохастическому принципу, взаимодействуя со специализированными адгезивными молекулами на эндотелиальных клетках. Миграция Моноцита из сосудистого русла в очаг хронического воспаления происходит через участки микроциркуляторного русла с эндотелием второго типа – это посткапилляры и венулы. Попадая в очаг хронического воспаления, Моноциты мигрируют. Миграция клеток – это процесс пассивного смещения клеток или активного перемещения клеточных комплексов и разрозненных клеток, обусловленный сложными избирательными взаимодействиями клеточных рецепторов на мембранах мигрирующих клеток и их микроокружения. Генотипические изменения Моноцита могут возникнуть на различной стадии гемопоэза и чем выше, согласно схеме кроветворения, тем большей потентностью будет обладать стволовая злокачественная клетка. Поэтому важно знать, не только какие возникли генотипические изменения ядерной ДНК Моноцита, но и на каком уровне гемопоэза они возникли, т.е. важен не только характер генотипических изменений (спектр нарушения) ядерной ДНК, но и уровень генотипических изменений (класс по схеме кроветворения).
Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки солидных опухолей наиболее вероятными являются следующие уровни потентности:
1. II класс – полипотентная клетка-предшественница родоначальница миелопоэза, общая для 4 ростков (КОЕ-ГЭММег) с последующим развитием в направлении Моноцитарного ростка.
2. III класс – унипотентная клетка-предшественница родоначальница Моноцитов (КОЕ-М).
Необходимо подчеркнуть, что генотипические изменения ядерной ДНК происходят по рецессивному признаку, поэтому в красном костном мозге эти изменения никоим образом себя не проявляют. В процессе дифференцировки, генотипические изменения закладываются в генетическом аппарате будущего Моноцита, который морфологически не будет отличается от нормальной костномозговой клетки. Приобретение генотипических изменений ядерной ДНК для Моноцита не является решающими в возможности трансформации в стволовую злокачественную клетку, т.к. он может делиться, созревать, дифференцироваться, преобразовываться в клетки микроокружения, трансформироваться в Макрофаг. И хотя необратимые генотипические изменения являются абсолютной необходимостью для трансформации в стволовую злокачественную клетку этого совершенно недостаточно. Генотипические изменения ДНК ядра Моноцита будут терпеливо ждать до тех пор, пока не возникнут оптимальные условия для их проявления и тогда «зародившиеся» потомки – стволовые злокачественные клетки, будут властвовать в организме-носителе.
Для «зарождения» стволовой злокачественной клетки, последующего роста и развития злокачественного процесса необходимы «суперусловия», создающие изолированное состояние клетки-предшественницы от влияния организма. Эти условия можно назвать как «предопухолевое» ложе в патологически измененных местных тканях на фоне предопухолевых заболеваний макроорганизма. «Предопухолевым» ложем может быть изолированная микрополость, формирование которой при хроническом воспалении – естественный процесс. Однако совершенно не обязательно, что сформировавшаяся изолированная микрополость станет местом, где произойдет «зарождение» стволовой злокачественной клетки. Образование изолированной микрополости: в процессе воспаления происходит рассасывание мелких тромбов и погибших тканей. Большие дефекты тканей, образующиеся в результате фибринозно-некротического воспаления, замещаются рубцовой тканью. Мелкие дефекты, возникающие между клетками внутри стромы, сначала становятся просветами, затем превращаются в микрополости. В ответ на повреждение тканей и под действием патогенетических факторов воспаления, из кровеносного русла мигрируют полипотентные малодифференцированные клетки соединительнотканного ряда, именуемые, как «фиброциты периферической крови» или фибробластоподобные клетки. Их иммунофенотипические признаки в сочетании со способностью давать начало представителям фибропластического клеточного дифферона, позволяют утверждать, что они представляют собой мультипотентные мезенхимальные стромальные клетки (ММСК), постоянно циркулирующие в крови в небольших количествах. Именно эти фибробластоподобные клетки и участвуют в формировании изолирующей оболочки микрополости, которая выполняет роль «кладбища» погибших клеток.
За счет хемотаксиса некоторое количество Моноцитов попадает в изолированную микрополость, потому что не все они в последствие трансформируются в стволовую злокачественную клетку, но и никогда процесс трансформации не происходит из одиночных клеток. Попадая в изолированную микрополость, Моноцит оказывается в окружении агрессивной бескислородной среды. У него развиваются структурные изменения клеточной мембраны и химические изменения в цитоплазме – эпигенетические изменения. Возникает тканевой Моноцит, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, – это и есть потенциальная клетка-предшественница первичной стволовой злокачественной клетки солидных опухолей. Такой Моноцит остается внешне нормальным до тех пор, пока находится в интерфазе, но как только приступит к Митозу, все изменения станут очевидными и проявят себя.
Известно, что каждый Моноцит в тканях превращается в процессе трансформации в органо- и тканеспецифический Макрофаг. Трансформация – это череда делений клетки, при которых происходят последовательно ее фенотипические изменения под влиянием микроокружения. Моноцит, имеющий генотипические и эпигенетические изменения, производит попытку трансформации в Макрофаг (макрофагальный бласт, промакрофаг, тканевой макрофаг) и начинает процесс митоза, во время которого происходит возврат к эмбриональному состоянию. Однако после митоза проявляется уровень генотипических изменений, вследствие чего возникает блок дифференцировки дочерних клеток и трансформация, в течение которой проявляется характер генотипических изменений ядерной ДНК. В результате «зарождается» неустойчивая активная система – стволовая злокачественная клетка, сохранившая многие основные способности и возможности материнской клетки – тканевого Моноцита, полностью не ушедшая от эмбрионального состояния и приобретающая новые способности своей новой жизни: возможность бесконтрольного деления, автономного регулирования, бессмертность популяции и др.
Стволовая злокачественная клетка является пролиферирующей соматической клеткой, обладающей определенным уровнем потентности, который соответствует уровню, на котором произошли генотипические изменения в костномозговой клетке во время гемопоэза:
1. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне полипотентной клетки-предшественницы родоначальницы миелопоэза с последующим развитием в Моноцитарный росток (II класс), то тканевой Моноцит трансформируется в полипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую выраженной фенотипической гетерогенностью и возможностью появления клетки-«химеры» с множественной дифференцировкой.
2. Если генотипические изменения в костномозговой клетке произошли на уровне унипотентной клетки-предшественницы родоначальницы Моноцитов (III класс), то тканевой Моноцит трансформируется в унипотентную стволовую злокачественную клетку, обладающую минимальной фенотипической гетерогенностью. «Зародившаяся» стволовая злокачественная клетка за счет пролиферации создает клон злокачественных клеток, которые являются пусковым механизмом, регулятором и активатором роста и развития злокачественного процесса.
Таким образом, в организме человека возможно наличие следующих Моноцитов и разных групп клеток производных от Моноцитов:
Основная группа – это нормальные Моноциты, которые возникли из костно-мозговой клетки и продолжили свой путь в кровеносное русло, а затем вышли в ткани и превратились в макрофаги.
Группа будущих раковых клеток – это Моноциты, которые получили генотипические изменения своего ДНК в ростковой зоне, проникли в кровь, а затем в изолированную микрополость в инфицированной ткани, где и подверглись воздействию окружающей среды. В конечном итоге они превратились в раковые клетки. В дальнейшем возможны контакты между бывшими Моноцитами, превратившимися в Макрофаги и бывшими Моноцитами, превратившимися в раковые клетки. Скорее всего, эти контакты будут не губительны для раковой клеток, т.к. основа уних одна и поэтому «воевать» между собой смысла нет.
Группа с генотипическими изменениями – это Моноциты, которые получили генотипические изменения своего ДНК в ростковой зоне, но при этом не изменились фенотипически, хотя и изменили некоторые свои свойства. В конечном итоге, в тканях они превратились в макрофаги и их производные.