Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия. Национальный консенсус
Tekst4.4. Профилактика перекрестной инфекции
Введение. Учитывая столь высокую чувствительность к колонизации микроорганизмами и дальнейшее развитие хронической инфекции легочной ткани больных МВ, а также то, что основные возбудители (Р. aeruginosa, S. aureus, B. cepacia) распространены в любом объекте внешней среды, всем больным МВ необходимо находиться в такой внешней среде, которая может подвергаться постоянной дезинфекции и дезактивации. Больные МВ должны быть ограничены в общении с большими контингентами людей в связи с тем, что 40% из них являются носителями золотистого стафилококка, а 10-20% – синегнойной палочки.
4.4.1. Организация амбулаторной и стационарной помощи
Прием пациентов не должен осуществляться в поликлиниках, где находятся одновременно другие пациенты. Работа амбулаторного центра и стационара регулируется Постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 18 мая 2010 г № 58 «Об утверждении СанПиН 2.1.3.2630-10 «Санитарно-эпидемиологические требования к организациям, осуществляющим медицинскую деятельность», Приказом МЗиСР РФ от 15 мая 2012 г. № 535н «Об утверждении перечня медицинских и эпидемиологических показаний к размещению пациентов в маломестных палатах (боксах)» (http:// legalacts.ru/doc/prikaz-minzdravsotsrazvitija-rossii-ot-15052012-n-535n/) и рекомендациями European Cystic Fibrosis Society. Пациенты должны быть разделены на потоки в зависимости от микрофлоры дыхательного тракта. Перед приемом пациенты должны сдать анализ мокроты (мазок из зева) на микробиологическое исследование. Пациенты с грамположительной флорой приходят на амбулаторный прием в разные с пациентами с грамотрицательной флорой, прежде всего Р. аeruginosa, дни. Пациенты не должны контактировать в зонах ожидания, как, например, в регистратуре, палатах, отделениях аптеки и рентгенологии. После приема каждого пациента проводится обработка поверхностей мебели, приборов и дверных ручек. Пациенты обеспечиваются одноразовыми масками, бахилами. Прием пациентов с резистентной грамотрицательной (B. сepacia complex, Achromobacter spp., НТМБ и др.) и грамположительной флорой (MRSA) ведется в отдельном от амбулаторного центра помещении строго по расписанию. Врачи должны быть обеспечены одноразовыми халатами, масками, перчатками. Во время пребывания в больнице пациенты не должны пользоваться одной комнатой, ванной или туалетом и не должны контактировать в зонах ожидания, например в регистратуре, палатах, отделениях аптеки и рентгенологии.
При организации стационарного лечения необходимо знать микробиологический статус больных (возбудителей хронической инфекции) и в соответствии с ним помещать их в одноместные палаты или боксы для пациентов с грамположительной или грамотрицательной флорой. Не должно допускаться размещение больных МВ в палаты, где лежат пациенты с хронической инфекцией легких, вызванной возбудителями разных видов. В этом случае возможно заражение больных друг от друга и развитие смешанной инфекции, которая имеет более тяжелое клиническое течение, чем моноинфекция. Размещение в боксы, оснащенные средствами и приборами для дезинфекции рук и воздуха с индивидуальным санузлом и душем, является приоритетным и обеспечивает профилактику инфицирования больных. Больные с резистентной патогенной флорой размещаются в боксы, удаленные территориально от других боксов. Врачи должны быть обеспечены одноразовыми халатами, масками, перчатками, должен быть обеспечен доступ к средствам дезинфекции рук и приборов.
Одним из важнейших условий более благоприятного течения основного заболевания являются его ранняя диагностика и проведение мероприятий, направленных на как можно более позднюю колонизацию легочной ткани возбудителями, вызывающими хроническую инфекцию. Выполнение условий, перечисленных выше, может способствовать увеличению продолжительности жизни больных МВ.
Контроль микрофлоры дыхательного тракта пациентов с муковисцидозом
Посев мокроты следует проводить не реже 1 раза в 3 месяца. Данные посева необходимо иметь перед приемом специалиста. Качественный ответ по микробиологическому мониторингу мокроты у пациента можно получить лишь в специализированной лаборатории, имеющей опыт работы с материалом больных муковисцидозом.
В целях профилактики инфицирования при медицинских манипуляциях в лечебных учреждениях у детей до 5 лет целесообразно проводить диагностику микробной флоры, полученной с помощью глубокого мазка из зева [1]. Для детей старше 5-6-летнего возраста и взрослых приоритетным является анализ мокроты [2].
4.4.2. Общие меры профилактики
1. Меры по изоляции биологических жидкостей (мокрота, кровь) больного МВ. Категория А
2. Дезинфекция оборудования или предметов, которые могут быть загрязнены жидкостями и выделениями. Категория А 3. Строгое соблюдение мер предосторожности медицинскими работниками при контакте с больными МВ:
– использование одноразовых медицинских перчаток, обработка фонендоскопа
– использование одноразовых пеленок для осмотра. Категория B
– использование одноразовых халатов при работе с пациентами, требующими соблюдения мер контактной изоляции (B. cepacia complex, MRSA, полирезистентная P. aeruginosa, Achromobacter spp., НТМБ), и во время кинезитерапии. Категория А
– использование одноразовых антибактериальных фильтров при спирометрии. Категория А
4. Контакты между больными МВ должны быть сведены к минимуму. Категория А
5. Гигиена рук медицинских работников:
1. Мытье и дезобработка рук проводится:
– после снятия перчаток. Категория В
– до и после контакта с больным. Категория В
– после контакта со:
– слизистыми больного. Категория А
– мокротой больного. Категория А
– предметами, загрязненными мокротой больного. Категория А
– дыхательным оборудованием, которым пользовался больной. Категория А
2. Использование спиртовых антисептиков (в виде салфеток, в диспенсерах) в кабинетах и в общем коридоре. Категория А
3. Медицинские работники, непосредственно контактирующие с больными, не должны использовать накладные ногти. Категория С
4. Использование перчаток необходимо при: контакте с больными, требующими изоляции, контакте с мокротой больного или кровью
5. Использование одноразовых пеленок, халатов, масок, защитных очков: при контакте с больными, требующими изоляции, при контакте с мокротой больного (при дренаже, аспирации, осмотре больного с приступообразным кашлем) или при контакте с кровью. Категория А
6. Гигиена рук пациентов:
– обработка спиртовыми антисептиками (в нескольких клинических исследованиях показано, что обработка спиртовыми антисептиками удаляет бактерии с рук эффективнее, чем мытье рук с антисептическим мылом. Если есть видимое загрязнение, то используют мыло и антисептик. Категория А
– после пульсоксиметрии. Категория С
– после контакта с медицинским оборудованием. Категория С
– после проведения кинезитерапии. Категория А
– после посещения санузла. Категория А
– после приема врачом. Категория А
7. Предметы (платки, салфетки, маски, баночки и др.), загрязненные мокротой больного, должны утилизироваться согласно СанПиН 2.1.7.2790-10 «Санитарно-эпидемиологические требования к обращению с медицинскими отходами» как отходы класса Б.
4.4.3. Дезинфекция в амбулаторных условиях
Оборудование:
1. Спирометры – внутренние механизмы аппарата не стерилизуются, не дезинфицируются. Обработка турбины или датчика производится в соответствии с инструкцией изготовителя, обязательно использование одноразовых антибактериальных фильтров, предпочтительны одноразовые загубники или стерилизация многоразовых. У пациентов, подлежащих мерам контактной изоляции, спирометрия должна проводиться на отдельном аппарате. Категория А
2. Пульсоксиметры – обработка рук спиртовым антисептиком после использования. Категория B
3. Кинезитерапевтическое оборудование, мячи, манжета тонометра обрабатываются дезинфицирующими средствами. Категория B
4. Небулайзеры и дыхательные тренажеры должны быть только индивидуального использования. Категория А
5. Твердые поверхности (плановые текущие уборки, а также уборка после окончания приема пациента). Категория B
6. Обработка стетоскопа после каждого осмотра больного. Категория В
4.4.4. Правила ожидания приема врача в поликлинике
1. Все больные муковисцидозом, ожидая начала приема, обязаны находиться в лицевой маске. Категория B
2. Гигиена рук (обработка дезинфицирующим раствором из бесконтактных диспенсеров в зоне ожидания, использование антибактериальных гелей или спиртовых салфеток для индивидуального использования). Категория А
3. Сплевывать мокроту пациент должен в бумажный платок или салфетку, лучше баночку (одноразовый стакан) с крышкой. Категорически запрещается эвакуация мокроты в раковину, душевую кабину или унитаз. Категория А
4. Больные в зоне ожидания должны находиться друг от друга на расстоянии не менее 1 метра. Категория С
5. Не использовать предметы, которые нельзя обработать после посещения Центра муковисицидоза (мягкие игрушки и пр.). Категория С
6. Не принимать пищу, находясь в общей зоне ожидания приема. Категория С
7. В Центре муковисцидоза правила поведения больных должны быть на доске объявлений
4.4.5. Правила нахождения больных МВ в стационаре
1. Больные, инфицированные B. cepacia, MRSA, НТМБ или устойчивыми к ванкомицину энтерококками, должны размещаться в отдельной палате/боксе с душем и туалетом, желательно с отдельным входом. Категория А
2. Больные МВ, инфицированные иной флорой, размещаются в одноместной палате с душем и туалетом или с другими больными, не страдающими МВ и с низким риском инфицирования. Категория С
3. Все пациенты после трансплантации должны находиться в одноместной палате. Положительное давление и микропористая фильтрация воздуха не требуются. Категория С
4. Больные МВ, которые дома спят в одной комнате, могут в стационаре находиться в одной палате. Категория С
5. Больных обучают кашлять в бумажный платок или в салфетку или одноразовый стакан с крышкой, которые затем утилизируют. Категория А (согласно СанПиН 2.1.7.2790-10)
6. Салфетки, испачканные мокротой, пациенты должны утилизировать в закрытые контейнеры, открывающиеся без касания рук. Категория А (согласно СанПиН 2.1.7.2790-10)
7. В стационарных условиях больные МВ используют только индивидуальное оборудование (дыхательные тренажеры, аппараты для кинезитерапии, ингаляторы), которое приносят с собой из дома. Категория А
8. Обрабатывать руки перед выходом из палаты. Категория А 9. Избегать контактов с другими больными МВ. Категория А
10. В общих помещениях держаться от других больных на расстоянии не менее 1 метра. Категория B 11. Использовать лицевую маску. Категория С
12. Диагностические службы (кабинет рентген-диагностики, УЗИ и др.) должны быть осведомлены о правилах изоляции больных МВ. Категория С
13. Правила поведения в стационаре должны быть выданы родителям и ребенку при госпитализации.
4.4.6. Профилактика инфекций вне лечебных учреждений
Больные МВ в одной семье
1. Не использовать общие предметы (зубные щетки, посуда, дыхательное и кинезитерапевтическое оборудование). Категория А
2. Проводить кинезитерапию в разных комнатах и в разное время, не использовать дыхательные тренажеры друг друга. Категория А
3. Больные МВ, не живущие в одной семье, должны соблюдать меры предосторожности: не здороваться за руку, избегать тесных контактов, держаться друг от друг на расстоянии 1 м. Категория B
4. Обработка небулайзера (очистка, дезинфекция) после каждого использования. Категория А
Организация спортивных лагерей, летних школ, совместного отдыха и мероприятий, проведение праздников для больных МВ недопустимы!
Школы, ДДУ и другие образовательные учреждения
1. В одной школе могут учиться несколько больных МВ, но они не должны обучаться в одном классе. Категория А
2. Больные МВ не должны находиться в одном помещении (столовая, физкультурный зал) одновременно. Категория В
3. Если они находятся в одном помещении, должны держаться на расстоянии не менее 1 м друг от друга и соблюдать все меры профилактики. Категория В
4. Учителя и медицинские работники должны быть информированы о правилах поведения детей в школе.
Школы для родителей и другие мероприятия, посвященные МВ
Больные МВ должны избегать контакта. Необходимо разрабатывать образовательные программы по МВ, не требующие прямого контакта между больными: видеозаписи, видеоконференции, образовательные порталы в Интернете.
Строительство, ремонт, садоводческие работы
Больные МВ должны избегать мест, где проводятся строительство, ремонт и садоводческие работы, чтобы избежать контакта со спорами Aspergillus spp.
Источники инфицирования
Водные источники инфицирования
1. Вода из-под крана. Может содержать атипичные микобактерии, синегнойную палочку, грибы. Вода, очищенная с помощью фильтров, не пропускающих частицы > 0,2 мкм, безопасна, но тем не менее использовать ее как питьевую можно только после кипячения. Для разведения ингаляционных растворов использовать стерильную воду. Стерильная вода может со временем контаминироваться, как быстро это происходит, неизвестно [3, 4, 5].
2. Аспираторы, небулайзеры (возможна передача инфекции от оборудования больному). Для аэрозольной терапии используются только стерильные растворы, применять их следует с соблюдением асептики. После каждого использования необходимо проводить дезобработку и стерилизацию оборудования.
3. Душевые кабины в бассейне, аквапарки, бассейны малого объема (в том числе детские бассейны при отелях) могут стать источником инфекции.
4. Водоемы со стоячей или загрязненной водой, родники (небольшие озера и водохранилища, особенно с большим количеством диких птиц и др.).
Профилактика водного пути инфицирования
1. Полоскать рот и употреблять в пищу только кипяченую или бутилированную воду. Категория С
2. Использовать для ингаляционной терапии только стерильные растворы. Категория А
3. Смывать воду в унитазе только при закрытой крышке. Категория С
4. Обрабатывать небулайзер после каждого использования. Категория А
5. Менять фильтры и стакан небулайзера 1 раз в 6 месяцев и при проведении эрадикационной терапии инфекций. Категория С
6. Дезинфицировать назальный душ после каждого использования. Категория А
7. У детей раннего возраста для анализа микробной флоры проводить глубокий мазок из зева или получать мокроту, используя индивидуальный аспиратор. Категория С
8. Не мыться в душевой кабине до и после посещения бассейна. Категория С
9. Избегать купания в мелких бассейнах, аквапарках, загрязненных водоемах. Категория С
10. Не употреблять воду из источников и родников. Категория С
Пищевой путь инфицирования
1. Недостаточно промытые овощи/фрукты/ягоды
2. Некачественная термическая обработка продуктов
3. Использование в пищу несвежих овощей/фруктов/ягод
4. Грибы A. fumigatus могут содержаться в кукурузе, орехах, семенах и зерне
Профилактика пищевого пути инфицирования
1. Использовать для обработки овощей, ягод и фруктов специальные дезинфицирующие средства.
Категория С
2. Адекватная термическая обработка мясных и морепродуктов. Категория С
3. Не использовать в пищу подгнившие или заплесневелые овощи, ягоды, фрукты. Категория С
Литература
1. Diagnostic accuracy of oropharyngeal cultures in infants and young children with cystic fibrosis.
Rosenfeld M., Emerson J., Accurso F., Armstrong D., Castile R., Grimwood K., Hiatt P., McCoy K., McNamara S., Ramsey B., Wagener J. Pediatr. Pulmonol. 1999 Nov; 28(5):321-8.
2. Sputum induction in young cystic fibrosis patients K. De Boeck, M. Alifier, S. Vandeputte Eur Respir J. 2000; 16: 91-94.
3. Guidelines for prevention of nosocomial pneumonia. Resp. Care. 1994;39:1191-1236.
4. Favero M.S., Carson L.A., Bond W.W., Petersen N.J. Pseudomonas aeruginosa: growth in distilled water from hospitals. Science. 1971;173:836-8
5. Carson L.A., Favero M.S., Bond W.W., Petersen N.J. Morfological, biochemical, and growth characteristics of pseudomonas cepacia from distilled water. Appl Microbiol. 1973; 25: 476-83.
6. Постановление Главного государственного санитарного врача РФ от 09.12.2010 г. № 163 «Об утверждении СанПиН 2.1.7.2790-10 «Санитарно-эпидемиологические требования к обращению с медицинскими отходами» (вместе с СанПиН 2.1.7.2790-10 «Санитарно-эпидемиологические правила и нормативы…») (зарегистрировано в Минюсте РФ 17.02.2011 г., № 19871), http://www.consultant.ru/document/cons_doc_LAW_110948/
5. Терапия муковисцидоза
5.1. Ингаляционная терапия
Ингаляционная терапия при муковисцидозе
При МВ важно соблюдать последовательность этапов ингаляционной терапии, которую часто проводят в комплексе с кинезитерапией [1, 5]: на первом этапе – ингаляции с бронхолитиками при необходимости с целью максимально увеличить просвет бронхов для адекватной вентиляции легких и удаления мокроты из бронхиального дерева; на втором – ингаляции с муколитиками (они могут выполняться сразу после ингаляций бронхолитиков) для разжижения мокроты и более легкой эвакуации ее во время занятия; на третьем – кинезитерапия (комплекс дыхательных упражнений) с максимальным удалением мокроты из дыхательных путей; на четвертом – ингаляции с антибиотиком через компрессионный ингалятор или в форме порошка через специальное устройство (по показаниям); на пятом этапе возможна ингаляция глюкокортикоидов (по показаниям).
Бронходилатационная терапия
Хроническое воспаление неизбежно ведет к повреждению бронхолегочных структур. В ответ на воспаление стенки бронхов утолщаются, в них увеличивается число гладкомышечных клеток, причем в большей степени это выражено в периферических дыхательных путях [6]. Респираторная аллергия у больных МВ встречается в 48–60% случаев [6], а бронхиальная астма – у 1/3 больных [7].
Бронходилататоры у детей с МВ следует применять только по потребности. Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при обострении астмы, обструктивном бронхите. Частая потребность в них (более 3–4 р/сут) является признаком недостаточного контроля над заболеванием и диктует необходимость исключения бронхиальной астмы. Использовать β2-агонисты быстрого действия (сальбутамол, фенотерол) лучше через спейсер большого объема (у детей раннего возраста используется лицевая маска). При тяжелом приступе, остром бронхоспазме и в первые годы жизни предпочтение отдают небулайзерной терапии. Используют растворы β2-агонистов быстрого действия – сальбутамола, фенотерола, комбинированные препараты – β2-адреномиметики в сочетании с М-холиноблокаторами, которые позволяют усилить бронхорасширяющее действие и существенно уменьшить суммарную дозу β2-адреномиметиков (ипратропия бромид и фенотерола гидробромид; ипратропия бромид и сальбутамола сульфат) [8]. Препараты применяют для ингаляций в возрастных дозировках, добавляя 1,5–2,0 мл физиологического раствора натрия хлорида (NaCl 0,9%). Эффективность антихолинергических препаратов ипратропия бромида при МВ не доказана. Действие при МВ тиотропия бромида – преимущественного блокатора М3-холинорецепторов – продолжает изучаться, но доказательная база по нему также отсутствует.
При сохраняющихся эпизодах затрудненного дыхания (одышки, удушья) в течение суток и пробуждениях в ночные и предутренние часы предпочтение отдают комбинированным препаратам, которые предназначены для длительного лечения заболевания, а не для купирования приступов [9]. Согласно предложению FDA (Food and Drug Administration, 2013), детям и подросткам, которые нуждаются в добавлении β2-агонистов длительного действия к терапии ингаляционными глюкокортикоидами, следует назначать только препараты с фиксированной комбинацией, содержащие и ингаляционный глюкокортикоид, и β2-агонист длительного действия, для обеспечения комплаентности с применением обоих препаратов (аэрозольные дозированные или порошковые ингаляторы), например, беклометазон/формотерол, будесонид/формотерол, флутиказон/формотерол, флутиказон/салметерол и мометазон/формотерол) [9, 10, 11]. Рациональность таких комбинаций связана с комплементарностью действия компонентов. Глюкокортикоиды снижают десенситизацию и толерантность β2-рецепторов, повышают интенсивность их синтеза в слизистой оболочке дыхательных путей. Пролонгированные β2-агонисты стимулируют неактивный глюкокортикоидный рецептор, в результате чего он становится более чувствительным к стероид-зависимой активации [12–14].
У детей раннего возраста используют комбинацию флутиказона и салметерола. У детей старше 12 лет может применяться комбинация будесонида и пролонгированного бронхолитика формотерола [9, 15, 16].
Ингаляционные глюкокортикоиды
При тяжелой бронхиальной обструкции и бронхиальной астме на фоне МВ препаратами базисной терапии являются ингаляционные глюкокортикоиды. Их дозы зависят от возраста и тяжести течения заболевания; препараты могут использоваться длительно (Global Initiative For Asthma, GINA, www.ginasthma.com) [9]. Назначают такие препараты, как беклометазон, флутиказона пропионат, будесонид, флунизолид. Если симптомы обострения не купируются, доза гормона временно может быть удвоена. Побочное действие ингаляционных глюкокортикоидов по сравнению с пероральными минимально, оно может проявляться при длительном использовании в дозах более 1000–1500 мкг/сут [4, 15, 16].
Суспензия будесонида для небулайзерной терапии у детей – один из наиболее изученных препаратов [13, 14, 15]. В настоящее время опубликованы результаты более 15-ти рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности данного препарата у детей в возрасте от 3 мес до 18 лет при бронхиальной обструкции разной степени тяжести [13, 15, 17].
Муколитическая терапия
Повышение вязкости бронхиального секрета в респираторной системе играет ключевую роль в формировании хронического бронхолегочного воспалительного процесса у больных МВ. Большая часть изменений в легких может быть результатом воспаления, развивающегося вторично вследствие высвобождения нейтрофилами в дыхательных путях протеолитических ферментов. Жидкость, полученная при бронхоальвеолярном лаваже, содержит большое число нейтрофилов и повышенную концентрацию свободной нейтрофильной эластазы, ДНК и интерлейкина-8 уже в раннем возрасте [1, 4, 7]. Препараты, обладающие муколитическим действием, разжижают секрет верхних и нижних дыхательных путей и тем самым снижают его вязкость. Целью муколитической терапии является нормализация вязкоэластических свойств секрета и оптимизация мукоцилиарного транспорта, который обеспечивает эвакуацию секрета из легких и придаточных пазух носа. Общим правилом муколитической терапии являются достаточная гидратация больного и обязательное проведение кинезитерапии. Проведение муколитической терапии должно контролироваться врачом, особенно у детей младшего возраста, больных со сниженным кашлевым рефлексом и нарушениями экспекторации другого генеза – во избежание ухудшения функции внешнего дыхания. Одновременное применение препаратов, подавляющих кашель, противопоказано [1, 2].
Дорназа альфа (Пульмозим) – препарат для ингаляций – является очищенным раствором рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы. Механизм его действия заключается в расщеплении молекул внеклеточной ДНК, которые накапливаются в бронхиальном секрете вследствие распада нейтрофилов, макрофагов и бактериальных клеток и повышают его вязкость. Применение дорназы альфа снижает вязкость секрета верхних и нижних дыхательных путей, и ее назначают всем больным со смешанной и респираторной формой МВ независимо от показаний функции внешнего дыхания и возраста, в т.ч. пациентам без клинических проявлений болезни. Следует применять с осторожностью у тяжелых больных (ФЖЕЛ менее 40% от нормы) [1, 4, 18]. Одна доза препарата содержит 2,5 мг дорназы альфа, что соответствует содержимому 1 ампулы (2,5 мл неразведенного раствора, т.е. 2500 ЕД); принимается 1 р/сут. У некоторых больных при тяжелом течении лучшего эффекта лечения можно добиться при применении суточной дозы препарата 2 р/сут. Сообщается о возможности эндобронхиального введения препарата [18, 19]. Дорназу альфа также можно вводить при помощи джет-небулайзера/компрессора многоразового пользования, возможно применение меш-ингаляторов [20]. Дорназа альфа – фермент, который быстро разрушается и теряет свои свойства при нарушении инструкции по медицинскому применению. Важно помнить, что препарат представляет собой водный раствор без буферных свойств и не должен разводиться или смешиваться с другими препаратами или растворами в емкости небулайзера [4, 5, 18].
В многочисленных контролируемых исследованиях подчеркивается, что применение дорназы альфа улучшает функцию легких у больных МВ как в краткосрочных, так и в длительных наблюдениях [21].
В некоторых исследованиях отмечено снижение частоты обострений и улучшение вентиляции легких [22, 23]. Длительное применение препарата ассоциировано со снижением скорости уменьшения ОФВ1 [24]. Сообщается об успешном лечении синуситов у больных муковисцидозом с дорназой альфа с использованием ингалятора Pari sinus [25]. Следует подчеркнуть, что для препарата наряду с муколитическими также характерны противовоспалительные и антибактериальные свойства, которые обеспечиваются за счет снижения концентрации эластазы и интерлейкина-8 в мокроте, уменьшения процентного содержания нейтрофилов, снижения концентрации нейтрофильной эластазы и интерлейкина-8 в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, влияния на биопленки мукоидной синегнойной палочки, снижения содержания матричных металлопротеиназ в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, т.е. уменьшения вклада деструктивного компонента легочной ткани при воспалении [22, 23]. Исходя из анализа данных 12 740 пациентов регистра США (1996–2008 гг.), 2538 случаев смерти пациентов в течение 6 лет наблюдений, был сделан вывод, что ингаляции с дорназой альфа сокращают смертность на 15% [26].
Развития существенных нежелательных явлений при лечении дорназой альфа не отмечено. Возможно появление фарингита, ларингита, ринореи, бронхоспазма и гипертермии. Обычно побочные эффекты имеют преходящий характер и редко требуют отмены терапии [1]. При крупномасштабном эпидемиологическом исследовании пациентов, включенных в регистр больных МВ и получавших лечение дорназой альфа, установлено, что потенциально серьезные нежелательные явления имели место у 26 (0,38%) больных из 6829, причем дети младшего возраста (младше 5 лет) переносили ингаляции с дорназой альфа так же хорошо, как и более старшие [21].
Таким образом, дорназа альфа – муколитический препарат, который действует на все три звена «порочного круга» МВ – обструкцию, инфекцию и воспаление. Препарат следует считать базовым муколитиком и назначать всем больным МВ сразу после постановки диагноза [1, 5, 24].
Муколитики других групп
Гипертонический раствор NaCl
В настоящее время при МВ используют также ингаляции 3–7% раствора NaCl. Повышение концентрации соли в бронхиальном секрете приводит к его активному увлажнению и улучшению функции мукоцилиарного транспорта [30]. Систематический обзор, посвященный этому вопросу, показывает, что, по данным краткосрочных исследований, ингаляционное введение гипертонического раствора приводит к улучшению мукоцилиарного транспорта и функции легких у больных МВ по сравнению с контрольной группой [30, 31]. При таком подходе к лечению отмечается не только положительная динамика функции внешнего дыхания у пациентов, но и высокая вариабельность результатов и значительная (до 30%) частота развития нежелательных явлений в виде кашля и бронхоспазма. При появлении побочных эффектов рекомендуется применять бронходилататоры и снижать концентрацию раствора до 3-5% [1, 4]. В целом исследователи относят раствор к группе со значительной востребованностью и уровнем доказательности В (Раздел 11 «Уровень убедительности доказательств…»).
Для улучшения комплаенса при использовании гипертонического раствора в оптимальной терапевтической концентрации – 7% – исследовались в том числе различные добавки, в частности гиалуроновая кислота (ГК) – полисахарид, присутствующий в тканях человека. Гиалуроновая кислота, компонент внеклеточного матрикса, является высокомолекулярным гликозаминогликаном, который состоит из повторяющихся дисахаридов N-ацетилглюкозамина и глюкуроновой кислоты. Интересные исследования по применению ГК были проведены не только при муковисцидозе, но и при астме, и при эмфиземе легких [43, 44, 45]. Учеными было показано, что ГК блокирует возникновение бронхоспазма, вызываемого нейтрофильной эластазой [46], а также что ГК, регулируя баланс жидкости в интерстиции легких, облегчает вентиляцию и газообмен. Кроме того, вдыхание 7% гипертонического раствора, в который был добавлен 0,1% раствор гиалуроната натрия, оказалось значительно приятнее по вкусу, чем без гиалуроната натрия [47, 48]. Наличие 0,1% гиалуроната натрия обеспечивает защиту слизистой оболочки дыхательных путей от раздражающего действия гипертонического раствора. Благодаря хорошей переносимости лечение может быть максимально длительным и комфортным. В Российской Федерации 7% гипертонический раствор в сочетании с 0,1% гиалуроната натрия зарегистрирован в 2015 г. (Гианеб, производство «Кьези Фармацевтичи С.п.А.», Италия). Ингалировать по одному флакону (5 мл) два раза в день или соответственно предписанию врача. Лечение можно начать с меньшего количества препарата и увеличивать дозу постепенно. Продолжаются клинические исследования в терапевтической и педиатрической практике наблюдательного характера.
Сухой порошок маннитола для ингаляций обладает осмотическим действием и задерживает жидкость в секрете, покрывающем слизистую оболочку бронхов. В небольшом числе исследований сообщается, что препарат улучшает функцию легких у некоторых больных МВ и применяется в том случае, если у больных не отмечается значимого эффекта от лечения дорназой альфа и они плохо переносят гипертонический раствор. Перед применением маннитола рекомендуется предварительное использование бронходилататоров из-за риска развития бронхоспазма [1, 4, 32]. Клинические наблюдения, проведенные в последнее время, продемонстрировали клиническую эффективность и безопасность препарата (В – уровень доказательности), и в настоящее время препарат Бронхитол («Фармаксис Лтд.», Австралия) зарегистрирован в Российской Федерации. Рекомендуемая дозировка препарата Бронхитол-Фармаксис составляет 400 мг (10 капсул 40 мг с помощью ингалятора) 2 раза в день. Дозы должны приниматься утром и вечером за 2-3 часа до сна. За 5-15 минут до приема препарата Бронхитол-Фармаксис пациент должен получить бронхолитический препарат.