После установления диагноза инфекции легких, вызванной НТМ, трудно обеспечить эрадикацию микроорганизмов, и для предотвращения развития лекарственной устойчивости необходимо использовать три или более лекарственных препарата против НТМ.
Лечение инфекции, вызванной НТМ, может быть длительным. В руководстве Американской торакальной ассоциации рекомендуется проводить лечение в течение по меньшей мере 12 месяцев после того, как посев мокроты становится отрицательным (таблица 1). Наблюдается слабая корреляция между чувствительностью in vitro и эффективностью in vivo, за исключением макролидов[287][288].
Таблица 1. Рекомендуемые схемы лекарственной терапии инфекции, вызванной распространенными нетуберкулезными микобактериями[289]
Точка зрения относительно того, что НТМ, особенно М. abscessus, представляют абсолютное противопоказание для трансплантации легких, постепенно изменяется. В двух недавних ретроспективных исследованиях не выявлено увеличения смертности. В первом исследовании, проведенном в Дании, сообщалось о 52 пациентах, которые перенесли трансплантацию легких в период между 1994 и 2011 г. Среди них в 11 случаях наблюдалась колонизация М. abscessus, девять из этих случаев соответствовали критериям Американского торакального общества; у 5 больных была отмечена активная инфекция. Имели место некоторые послеоперационные осложнения (например, инфекция глубоких тканей, стернальный абсцесс), но с инфекциями, вызванными М. abscessus, летальных исходов связано не было. Второе исследование представляло собой ретроспективное исследование с участием 13 пациентов, которые, согласно критериям Американского торакального общества, были инфицированы M. abscessus. Все они получали комбинацию антибиотиков (цефокситин, кларитромицин и амикацин) в течение по меньшей мере 6 недель после трансплантации легких. Летальных исходов, обусловленных инфекцией, вызванной М. abscessus, не отмечено[290]. Хотя до и после трансплантации легких рекомендована агрессивная терапия, эрадикация микроорганизмов перед трансплантацией часто представляет трудности, и у пациентов с инфекцией, вызванной М. abscessus, возможна трансплантация легких с благоприятным прогнозом в отношении выживаемости.
Вопрос о том, являются ли грибы в легком при MB «молчаливыми наблюдателями» или их следует рассматривать как истинные патогены, был предметом дискуссий[291]. Плесневые грибы могут вносить свой вклад в местную воспалительную реакцию и поэтому – в прогрессирующее ухудшение функции легких[292]. В связи с возрастающей сложностью лечения, включающего терапию антибиотиками и, в частности, ингаляционными антибиотиками, внимание к грибковым инфекциям усилилось и накопились данные об их клинической важности.
Колонизация грибками у пациентов с MB встречается часто, при этом преобладает A. fumigatus[293][294][295]. До 40 % пациентов, страдающих MB, колонизированы Aspergillus[296]. АБЛА представляет собой наиболее подробно описанную нозологическую форму, однако другие легочные инфекции, вызванные Aspergillus, включают бронхит, обусловленный Aspergillus[297], менее часто встречающийся инвазивный легочный аспергиллез и иногда – аспергиллому. Роль Aspergillus в заболевании легких при MB, помимо АБЛА, остается менее ясной. Недавняя работа показала, что сенсибилизация, вызванная Aspergillus, и/или инфекция дыхательных путей коррелируют при MB с худшим показателем FEV1[298].
Первые проявления бронхита, вызванного Aspergillus, включают кашель, увеличение образования мокроты, снижение функции легких и отсутствие ответа на антибактериальную терапию антибиотиками. У некоторых пациентов наблюдается повышение уровня lgЕ, и их состояние рассматривается как ранняя стадия АБЛА[299]. У этих больных могут быть выявлены lgЕ и IgG, специфичные в отношении Aspergillus, но они не соответствуют критериями АБЛА[300]. Наблюдаются изменения при рентгенологических исследованиях, такие как инфильтраты, ателектаз и бронхоэктазы. Рекомендуемым средством лечения в целом являются азолы[301].
Инвазивный легочный аспергиллез наблюдается главным образом у пациентов с MB, перенесших трансплантацию легких. Изменения в легком носят диффузный характер, при этом Aspergillus проникает в стенку бронхов, вызывая развитие инфильтратов в легких, пневмонию или абсцессы легкого. Диагноз является дополнительным и основывается на таких наблюдениях, как кровохарканье, рост Aspergillus в посевах мокроты или бронхоальвеолярной лаважной жидкости, положительная реакция на галактоманнан в бронхоальвеолярной лаважной жидкости (более 1 нг/мл)[302][303] и положительный тест на IgG против Aspergillus. Симптомы включают кашель, одышку, лихорадку, кровохарканье, снижение функции легких и боли в груди, несмотря на лечение антибиотиками. Терапия обычно включает внутривенное введение противогрибковых препаратов с последующим назначением азолов внутрь. В некоторых случаях может быть добавлена ингаляционная терапия противогрибковыми препаратами. В редких случаях наблюдается рост Aspergillus в ранее существовавшей полости, и это может приводить к аспергилломе[304].
Помимо Aspergillus spp., наиболее частыми грибковыми патогенными микроорганизмами, выделяемыми из образцов, взятых из органов дыхания пациентов с MB, являются Scedosporium spp. и Exophiala dermatitidis. Иногда может обнаруживаться Geosmithia argillacea. Trichosporon spp. потенциально может быть связан с тяжелыми обострениями у пациентов с MB[305].
Описан широкий спектр клинических эффектов грибковых инфекций. Е. dermatitidis может инициировать выработку антител и вызывать значимую инфекцию дыхательных путей у пациентов с MB[306]. Сообщалось об отсутствии корреляции между сенсибилизацией к комплексу Scedosporium apiospermum и ухудшением функции легких при MB[307]. Однако в случае более тяжелой легочной инфекции, вызванной S. apiospermum у подростка с MB, было проведено эффективное лечение небулизированным вориконазолом[308]. Описано серьезное ухудшение состояния в течение 2 лет от уровня функции легких (FEV1), превышавшего 50 %, до необходимости трансплантации, при этом основным патогенным микроорганизмом при посеве мокроты в течение всего этого периода являлся S. apiospermum[309]. Наиболее часто выделяемыми при MB дрожжевыми грибками являются Candida spp.[310]. Однако определенная роль Candida остается неясной[311]. Установлена корреляция сенсибилизации, вызванной Aspergillus, но не Candida, с более выраженным снижением функции легких и обострениями болезни легких[312].
Benjamin G. Challis, Amanda I. Adler, Maria Luisa Bianchi
Значительное повышение эффективности диагностики и лечения осложнений со стороны органов дыхания при муковисцидозе (MB) приводит к тому, что более распространенными становятся экстрапульмональные осложнения. Все более и более важным представляется контроль этих экстрапульмональных осложнений, поскольку они могут вызывать тяжелые симптомы и влиять на качество жизни, а в некоторых случаях – и на продолжительность жизни. В настоящей главе внимание сконцентрировано на двух таких проблемах – сахарном диабете, вызванном MB (СДМВ), и заболевании костей, обусловленном MB. Оба состояния имеют смешанную этиологию, включающую непосредственно нарушение функции белка трансмембранного регулятора проводимости (CFTR) и косвенные влияния, такие как осложнения, связанные с применением лекарств (например, с применением кортикостероидов).
СДМВ представляет собой наиболее распространенное экстрапульмональное осложнение, вызванное MB, которое ассоциировано со значимой заболеваемостью и смертностью[313]. В настоящем разделе обсуждается эпидемиология, патофизиология, диагностика и лечение СДМВ с особым вниманием к некоторым из наиболее противоречивых проблем, таким как скрининг и лечение.
Хотя в ряде сообщений о конкретных случаях описан СДМВ у детей самого младшего возраста, страдающих MB, стабильный сахарный диабет в первом десятилетии жизни является редким. Распространенность СДМВ возрастает с возрастом, при этом заболевание наблюдается у примерно 2 % детей, 19 % подростков и 50 % взрослых в США[314] и у 22 % подростков (младше 18 лет) и 52 % взрослых (старше 40 лет) в Европе[315]. Аналогично у взрослых пациентов (старше 20 лет), страдающих MB, которых наблюдали в течение 5 лет, распространенность СДМВ увеличилась с 25 до 53 %[316]. В Великобритании распространенность СДМВ среди взрослых составляет примерно 30 %, при этом нарушение толерантности к глюкозе подтверждено у половины пациентов[317].
Ежегодная заболеваемость СДМВ также зависит от возраста в период до четвертого десятилетия жизни, при этом сообщалось о частоте развития заболевания, равной 1–2 % у детей (младше 10 лет) и 6–7 % у взрослых (30–40 лет)[318]. Риск СДМВ независимо коррелирует с классом мутации гена CFTR (мутации гена CFTR I и II классов), нарушением функции легких и печени, терапией кортикостероидами, дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы и женским полом, хотя причина такого полового диморфизма остается неясной[319][320][321].
СДМВ представляет собой нозологическую форму, отличающуюся от сахарного диабета 1 и 2 типов, но он имеет клинические и патофизиологические особенности, общие с обоими заболеваниями. Патологическая функция гена CFRT вызывает нарушение секреции хлорида, бикарбоната и жидкости в панкреатикобилиарные протоки, что приводит к выработке вязкого секрета и влечет за собой повреждение протоков поджелудочной железы и нарушение кровотока в ткани поджелудочной железы. Последующее ишемическое повреждение экзокринной части поджелудочной железы, за которым следуют фиброз и жировая инфильтрация, приводит к прогрессирующему разрушению и ухудшению функции эндокринных p-клеток и, в конечном итоге, к недостаточности инсулина. При аутопсии не выявлено устойчивой корреляции между степенью утраты p-клеток и СДМВ. Высказано предположение, что в патогенез СДМВ, помимо уменьшения числа р-клеток, вносят вклад увеличение отложения амилоида в островках и индукция стресса эндоплазматического ретикулума[322][323]. Однако, в отличие от сахарного диабета 1 типа, имеется мало свидетельств, указывающих на то, что повреждение р-клеток при СДМВ обусловлено иммунологическими механизмами или модифицируется генами, определяющими предрасположенность к аутоиммунной патологии[324][325].
Нарушенная секреция инсулина является хорошо известным, но недостаточно изученным патологическим признаком СДМВ, который был выявлен у молодых пациентов с MB с в остальном нормальной толерантностью к глюкозе до развития СДМВ[326][327][328]. Уровни инсулина и С-пептида в плазме крови натощак могут быть нормальными, первая фаза секреции инсулина нарушена, что замедляет и ослабляет высвобождение инсулина в ответ на пероральную нагрузку глюкозой[329][330]. Недавно полученные данные указывают на то, что нарушение секреции инсулина может являться непосредственным результатом дефекта гена CFTR, поскольку в небольшом исследовании с участием субъектов с мутацией G551D гена CFTR лечение препаратом ивакафтор – потенциатором гена CFTR – увеличивало секрецию инсулина во время первой фазы[331].
Нарушенная секреция инкретиновых гормонов, включая глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП), также играет роль в снижении выработки инсулина на пероральное введение глюкозы. ГПП-1 и ГИП секретируются энтеро-эндокринными L-клетками в ответ на увеличение содержания жиров и углеводов в просвете кишечника. Эти гормоны являются важными определяющими факторами постпрандиальной гликемии по причине их способности стимулировать секрецию инсулина. Интересно, что у пациентов, страдающих MB, отмечена низкая постпрандиальная стимуляция высвобождения ГПП-1 и ГИП-эффект, который может быть усилен дополнительным назначением ферментов поджелудочной железы[332].
Вклад резистентности к инсулину в патогенез СДМВ является вариабельным, и на него в первую очередь оказывает влияние общее клиническое состояние; при этом известно, что активная инфекция, воспаление, сниженная функция легких и сопутствующая терапия кортикостероидами снижают чувствительность к инсулину. В целом исследования показали, что при СДМВ отмечается слабая периферическая резистентность к инсулину, при этом у пациентов с MB, не страдающих сахарным диабетом, чувствительность к инсулину сохраняется[333]. Однако ранее бывшая низкой частота развития ожирения в популяции пациентов, страдающих MB, возрастает, и в будущем увеличение массы жира может стать важным определяющим фактором толерантности к глюкозе у пациентов с MB[334].
СДМВ развивается незаметно; у многих пациентов течение болезни остается бессимптомным, и лишь у очень малого числа субъектов наблюдаются очевидные симптомы гипергликемии, такие как полиурия или полидипсия. Чаще симптомы нарушения осмотического давления обостряются в ситуациях, которые повышают периферическую резистентность к инсулину, включая острую легочную инфекцию, применение глюкокортикоидов, назначение иммуносупрессантов после трансплантации или потребление больших количеств углеводов. У других пациентов симптомы возникают в результате гипогликемии, наблюдаемой через несколько часов после приема пищи, что отражает задержку секреции инсулина[335]. Хотя при СДМВ недостаточность инсулина представляет собой первичное нарушение, в отличие от сахарного диабета 1 типа, диабетический кетоацидоз является редким, что, вероятно, отражает частичное сохранение базальной секреции инсулина р-клетками.
У пациентов с MB, у которых развивается симптоматическая гипергликемия, более вероятно прогрессирующее снижение индекса массы тела (ИМТ) и функции легких до постановки диагноза по сравнению с больными, которым диагноз СДМВ поставлен при рутинном обследовании[336]. Аналогично, исследования с помощью систем непрерывного мониторинга уровня глюкозы выявили, что более значительные суточныеколебания концентрации глюкозы коррелируют с более выраженным снижением функции легких и состояния питания[337]. Данные, недавно полученные в модельных исследованиях на мышах, указывают на то, что гипергликемия препятствует бактериальному клиренсу легких у CFTR-дефицитных мышей и способствует сохранению инфекции[338]. У лиц, страдающих MB, клиническое ухудшение функции легких и снижение ИМТ наблюдается в период до 4 лет до обнаружения даже едва заметных нарушений гомеостаза глюкозы[339][340]. Высказано предположение, что эта «преддиабетическая фаза» является результатом прогрессирующей недостаточности р-клеток и относительной инсулинопении и повышает значимость анаболического действия инсулина при MB и неблагоприятного влияния недостаточности инсулина на метаболизм глюкозы, состояние питания и клинические исходы у этих пациентов[341].
При СДМВ описаны диабетические микрососудистые осложнения, которые коррелируют с длительностью сахарного диабета и контролем гликемии, причем наличие гипергликемии натощак имеет особое значение. В одном исследовании Шварценберг и соавт. (Schwarzenberg et al.) выявили, что у пациентов с СДМВ без гипергликемии натощак не наблюдалось признаков ретинопатии или нефропатии, в то время как у 14 и 16 % субъектов, у которых отмечалась гипергликемия натощак или длительность сахарного диабета превышала 10 лет, имели место микроальбуминурия и ретинопатия соответственно[342]. Частота развития автономной нейропатии или гастропатии не была связана с гипергликемией натощак и оказалась сходной с показателями, отмечавшимися у пациентов, страдающих сахарным диабетом 1 типа. Учитывая эти наблюдения, было рекомендовано начинать проведение ежегодного скрининга на микрососудистые осложнения у пациентов с СДМВ, у которых гипергликемия натощак имела место в течение 5 лет. В отличие от сахарного диабета 1 и 2 типа, макрососудистые осложнения, включая ишемическую болезнь сердца и цереброваскулярную болезнь, при СДМВ в настоящее время редки. Однако при увеличении ожидаемой продолжительности жизни и частоты развития ожирения и гипертонии вероятно, что макрососудистые осложнения станут более распространенными в данной популяции пациентов, поэтому рекомендуется постоянное клиническое наблюдение.
Кроме того, по причине осложнений пациенты с СДМВ умирают раньше, чем пациенты, страдающие MB, но не имеющие сахарного диабета.
Хотя у пациентов с СДМВ наблюдается больше сопутствующих нарушений, чем у пациентов, не страдающих сахарным диабетом, повышенный риск смерти, коррелирующий с СДМВ, не зависит от других осложнений, обусловленных MB. Со смертностью коррелирует гипергликемия как таковая[343].
Учитывая скрытое и часто клинически бессимптомное начало СДМВ и корреляцию СДМВ с неблагоприятными клиническими исходами, включая функцию легких, состояние питания и смертность, при MB считается обоснованным регулярный скрининг на сахарный диабет, особенно принимая во внимание простоту диагностических тестов. Однако, в отличие от других форм сахарного диабета, проба на гликированный гемоглобин (HbA1c) пока не является рекомендованным инструментом скрининга на СДМВ по причине неточности, связанной с низкой чувствительностью[344].
Аналогично, если при диагностике СДМВ полагаться только на гипергликемию натощак, то не удастся выявить 50 % случаев, в отличие от одной трети в случае сахарного диабета 2 типа[345][346]. Хотя постоянный мониторинг уровня глюкозы представляется перспективным в качестве валидного и чувствительного метода обнаружения нарушений гомеостаза глюкозы, в настоящее время он не является рекомендуемым методом скрининга по причине отсутствия данных по долгосрочному клиническому исходу, коррелирующих с этим инструментом скрининга[347].
Напротив, несколько длительных исследований показали корреляцию между результатами стандартного двухчасового теста на толерантность к перорально введенной глюкозе (ПТТГ) с исходами MB, поэтому данный метод признан золотым стандартом скринингового исследования на СДМВ[348]. Определение уровня глюкозы крови через 1 час после нагрузки глюкозой может быть более чувствительным тестом, но эффективность лечения, основанного только на результате этого теста, неизвестна.
В недавнем согласованном руководстве рекомендуется начинать ежегодный скрининг на СДМВ у всех пациентов, страдающих MB, начиная с возраста, равного 10 годам. Усиленный скрининг также является обоснованным в особых ситуациях, когда у пациентов повышен риск развития гипергликемии, включая беременность (в руководстве рекомендуется проводить ПТТГ перед зачатием, в конце 1-го и 2-го триместров и через 6-12 недель после родов), сопутствующее заболевание, требующее применения антибиотиков и/или глюкокортикоидов системного действия (мониторинг уровня глюкозы натощак и постпрандиального уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи в течение 48 часов), постоянное энтеральное питание (регулярный мониторинг уровня глюкозы крови самим пациентом) и перед трансплантацией органа.
Применяемые в настоящее время диагностические критерии СДМВ те же, что и используемые при сахарном диабете 1 или 2 типа (табл. 1), хотя уместным считается определение СДМВ в момент, когда возникает повреждение легких[349]. До этого времени диагноз СДМВ основан на общепринятых критериях, включающих гипергликемию натощак (более 7,0 ммоль/л), уровень глюкозы более 11,1 ммоль/л по результатам 2-часового ПТТГ, случайный уровень глюкозы более 11,1 ммоль/л при наличии классических симптомов (полиурия и полидипсия) и, наконец, уровень HbA1c б олее 6,5 %, но, как отмечалось, значение менее 6,5 % не исключает СДМВ. У малого числа пациентов с MB наблюдается нормальная толерантность к глюкозе; «сомнительная толерантность к глюкозе» является признанной отдельной формой у пациентов, имеющих нормальные уровни глюкозы натощак и через 2 часа после нагрузки, но у которых при ПТТГ уровень глюкозы превышает 11,1 ммоль/л. У некоторых пациентов может наблюдаться нарушение уровня глюкозы натощак (5,6–6,9 ммоль/л). В то время как прогностическое значение нарушенной или сомнительной толерантности к глюкозе у взрослых остается неясным, у детей эти изменения коррелируют с повышенным риском раннего начала СДМВ[350]; таким образом, состояние этих пациентов следует тщательно контролировать.
Таблица 1. Диагностические категории уровня глюкозы при определении с помощью двухчасового теста на толерантность к перорально введенной глюкозе
Эта и ещё 2 книги за 34,99 zł