Против часовой стрелки

Ненаглядное пособие

Коль скоро изучение тех, кто стареет быстро, не дает готового рецепта молодости, можно обратиться к другому крайнему случаю и посмотреть, чем особенны те, кто стареет медленно, то есть долгожители. Последняя волна интереса к ним поднялась после исследования итальянца Клаудио Франчески в 2004 году: вместе с коллегами он обнаружил^[110] на Сардинии "горячую точку" долголетия – регион, в котором были сконцентрированы долгожители.

Исследователи подсчитали, как распределена средняя продолжительность жизни по острову, и построили диаграмму, на которой она была обозначена градиентом синего цвета. И оказалось, что в восточной части острова, в провинции Нуоро, есть область, где до 105 лет доживает в три раза больше людей, чем в среднем на острове. Эту область назвали "голубой зоной".

Идеей "голубой зоны" вдохновился журналист National Geographic Дэн Бюттнер и отправился на поиски новых областей долголетия. Он нашел^[111] еще три места, которые позже официально признали^[112] удовлетворяющими всем критериям "голубой зоны": японский остров Окинава, греческий остров Икария и полуостров Никойя в Коста-Рике.

Еще одну область долголетия позже отыскали в Калифорнии – это община церкви адвентистов седьмого дня. Ее сложно формально считать "голубой зоной", поскольку она географически не изолирована. Тем не менее ее часто включают в этот список. Своим существованием пятая зона, вероятно, обязана суровым ограничениям, которые церковь накладывает на жизнь своих прихожан: в общине запрещены курение и алкоголь и весьма приветствуется вегетарианство.

Еще в своей первой работе, посвященной "голубой зоне", Франчески с коллегами обратили внимание на то, что области аномального долголетия, как официально признанные, так и неподтвержденные (в России к ним относятся, например^[113], Северный Кавказ и Алтай), обычно расположены в горах. Ученые предположили, что эти области изолированы от соседей, поэтому в них чаще заключаются близкородственные браки. Из-за этого в горных популяциях могут скапливаться варианты генов, которые способствуют долгой жизни и защищают своих носителей от возрастных заболеваний.

Другие же исследователи "голубых зон" подошли к вопросу с другой стороны. Их интересовало, чем образ жизни обитателей этих мест отличается от остальных и можно ли из него вывести "рецепт" долголетия.

Дэн Бюттнер составил^[114] для своих читателей такой список правил долгой жизни: естественное движение (не спорт, а обычная ходьба и физкультура), осмысленность (цель в жизни), дауншифтинг (избавление от повседневных стрессов), ограничения в питании (80 % калорий от нормы), растительная диета, алкоголь (в небольших количествах), религиозность, любовь к близким, социальные связи (прочный и благотворно влияющий круг общения).

Мы оставим в стороне рассуждения о том, в какой степени возможно сочетать эти жизненные принципы (например, употребление алкоголя с религиозностью). К тому же многие из этих факторов и их влияние на продолжительность жизни нам еще представится повод обсудить на страницах этой книги. Пока что давайте зададимся другим вопросом: возможно ли вообще на основе обитателей "голубых зон" или любых других долгожителей сформулировать универсальные правила долголетия?

Говоря о долгожителях, важно помнить, что это крайне неоднородная группа. И далеко не все они похожи на вечно молодых: среди них не больше 25 %^[115] сохраняют умственные способности и психическое здоровье. Эти люди очень разные с биологической точки зрения: два случайно выбранных долгожителя отличаются друг от друга сильнее, чем два "обычных" человека.

Увидеть эти различия можно, измерив почти что угодно^[116], например уровень гормонов щитовидной железы^[117] в крови. Логично было бы ожидать, что с возрастом разброс значений будет снижаться, поскольку выживать будут самые крепкие люди, но он, напротив, увеличивается. Дело в том, что каждая дополнительная секунда жизни – это очередная поломка или починка внутри организма, новая болезнь или микроскопический клеточный конфликт, и у каждого человека их набор уникален. Даже генетически идентичные близнецы с возрастом начинают по составу крови все сильнее отличаться друг от друга^[118].

Американский писатель Джон Мэйсон однажды сказал: "Зачем становиться копией, если вы рождены оригиналом?" – видимо, как наставление грядущим поколениям и призыв не копировать своих отцов. Датский геронтолог Суреш Раттан перефразировал это высказывание применительно к долгожителям и особенностям их организмов: "Мы все рождаемся копиями, а умираем уже оригиналами". И, судя по результатам измерений, чем дольше живем, тем оригинальнее становимся.

Но коль скоро все долгожители не похожи друг на друга, на кого из них ориентироваться? Рекордсменка Жанна Кальман, как говорят, всю жизнь курила, пока зрение позволяло ей поджигать сигарету. Еще она любила шоколад и не отказывала себе в вине. Значит ли это, что курение, шоколад и сигареты помогают прожить 122 года? А адвентисты седьмого дня из Калифорнии, напротив, не пьют и не курят. С кого брать пример?

В погоне за секретом долголетия не стоит забывать, что обитатели "голубых зон" бóльшую часть своей жизни провели в условиях, весьма далеких от современных мегаполисов, где живет большинство желающих воспроизвести их результаты. Например, среди итальянских долгожителей, которых исследовал^[119] Франчески, 65 % закончили лишь 8 классов школы (остальные – и того меньше), поскольку родились на границе XIX и XX веков. Соответственно, многие из них занимались низкоквалифицированным трудом – были домохозяйками, фермерами, рыбаками, крестьянами и разнорабочими. Лишь 25 % служили управляющими или клерками. Они пережили две войны, провели бóльшую часть жизни на ногах (в соответствии со своей профессией) и питались местными фермерскими продуктами, набор которых жестко зависел от времени года (поскольку холодильников у них не было). Я более чем уверена, что никто из читающих эту книгу и даже ни один из посетителей интернет-сайтов с "рецептами долгой жизни" не планирует провести ее именно таким образом.

Сам же Франчески, который много общался с долгожителями, не смог найти почти никаких особенностей в их образе жизни. Расспросы о пищевых привычках этих людей ни к чему не привели, равно как и разговоры про их половую жизнь. Ученый винит во всем ту же старость, а именно проблемы с памятью: долгожителям сложно воспроизвести события, которые произошли десятки лет назад. Тем не менее итальянский исследователь выделил несколько общих закономерностей.

Так, несмотря на то что долгожители питаются самой разной пищей, меню большинства из них ближе к вегетарианскому: они едят много овощей, яиц и сыра, но мало мяса. Впрочем, для сельских жителей в этом рационе нет ничего необычного. Кроме того, долгожители много времени проводят в движении: ходят пешком, ездят на велосипеде или занимаются работой по дому. Наконец, они очень консервативны – готовят еду одними и теми же способами, едят маленькими порциями, соблюдают жесткий режим дня и спят строго по часам. Поэтому, например, они не испытывают проблем со сном и не страдают бессонницей – распространенной среди жителей мегаполисов. Но на такой маленькой выборке очень сложно однозначно определить, является ли четкий режим дня особенностью именно долгожителей, или это общее правило, продиктованное жизнью на природе в традиционном сообществе.

Тем не менее исследования долгожителей продолжаются – если не для того, чтобы найти призрачные "секреты активного долголетия", то для того, чтобы разобраться, какие механизмы старения в их теле работают, а какие – молчат. Почти половина долгожителей доживает^[120] до 80 лет, еще не страдая ни одним возрастным заболеванием. А некоторым (15–30 %) удается избежать их и в 100 лет. Таким образом, в их случае становится дольше не только сама жизнь (lifespan), но и здоровая ее часть (healthspan) – то есть их кривая выживаемости не только сглажена, но и сдвинута влево, поскольку их старение начинается позже. А значит, они могли бы стать хорошим примером для подражания – как только мы найдем в работе их организмов хоть что-то общее.

Вычисляем старость смолоду

Больные прогерией и долгожители находятся на противоположных полюсах старения, и их беды и достижения имеют мало отношения к остальным, среднестатистическим людям, которые находятся в "серой зоне" между однозначно ускоренным и замедленным старением. Однако именно обычные люди формируют спрос на таблетки от старости. И чтобы пробовать на них эти таблетки, нужно научиться определять скорость их старения в реальном времени, не дожидаясь, пока они пополнят или не пополнят ряды долгожителей.

Для этого геронтологи пытаются высчитывать биологический возраст, который – в противовес хронологическому – должен отражать "настоящее" положение организма на графике выживаемости. Измеряя биологический возраст через определенные промежутки времени, можно выявить и динамику старения для конкретного человека: соответствует ли она обычному старению, замедленному или ускоренному.

Я посвящу отдельную главу во второй части книги разным маркерам биологического возраста – приметам и параметрам, с помощью которых его можно подсчитать. Ими могут быть, например, набор бактерий в кишечнике, длина теломер или количество хронических болезней. Их существует множество, все они дают разные оценки, и геронтологи до сих пор не определились с тем, какой из них надежнее.

В то же время важно помнить, что никакого биологического возраста на самом деле не существует. Внутри организма человека не заложено никакого заводного механизма, который вел бы обратный отсчет. Биологический возраст не предсказывает будущее, с его помощью нельзя определить, когда умрет организм, и уж тем более каким образом. С помощью тех или иных тестов мы снимаем не какую-то объективную мерку, а лишь делаем вероятностный прогноз, и выбор того или иного маркера влияет только на его точность.

Тем не менее подобные измерения позволяют подтвердить или опровергнуть наши догадки о скорости старения людей. Так Клаудио Франчески подсчитал^[121], что долгожители в среднем на 8,6 года моложе своего календарного возраста – то есть действительно стареют медленнее, чем положено.

Примеры ускоренного старения Франчески нашел и среди людей, которые не страдают прогерией. Оказалось, что и другие заболевания могут ускорять течение биологического времени. Например, у носителей синдрома Дауна довольно рано возникают разные возрастные болезни, например проблемы со зрением, аутоиммунные заболевания и по меньшей мере в 50 %^[122] случаев развивается болезнь Альцгеймера. Как выразились Франчески и его соавторы в одной из статей^[123], такие люди "напрямую переходят от педиатра к гериатру, перепрыгивая почти целиком положенный им долгий период здоровой взрослой жизни". По последним оценкам, биологический возраст у людей с синдромом Дауна в среднем^[124] на 6,6 года больше, чем у их сверстников.

Ускорить старение могут и ненаследственные болезни, например онкологические. У тех, кто в детстве перенес рак, чаще встречаются^[125] нарушения в работе эндокринных желез и сердечно-сосудистой системы, чем в среднем у их сверстников. Насколько тяжелыми окажутся последствия, зависит и от хода лечения: удалось ли пациентам обойтись химиотерапией или же потребовались операции и трансплантация органов. Сама по себе борьба с раком повышает^[126] биологический возраст человека, иногда даже на целых 20 лет. Но после окончания лечения он часто возвращается к нормальным значениям, что еще раз показывает: то, что мы называем биологическим возрастом – на самом деле оценка риска умереть, а вовсе не диагноз и не приговор. Как, впрочем, и хронологический возраст.

ВИЧ-инфекция тоже оказалась связана со старением. Франчески обнаружил^[127], что, даже если ее носители принимают антиретровирусные препараты, то есть не страдают симптомами СПИДа, их биологический возраст все равно обгоняет календарный на 13 лет. Часть этого эффекта можно было бы списать на внешние факторы – например, социальный статус и финансовое неблагополучие, – поэтому Франчески отобрал группу людей, которые ведут похожий образ жизни, но не заражены вирусом. Они оказались старше календарного возраста лишь на 5,5 года. Для проверки своего метода Франчески исследовал группу доноров крови, которые прошли проверки на наличие инфекций и здоровый образ жизни. Доноры оказались в среднем на 7 лет моложе, чем ожидалось.

Получается, что повлиять на биологический возраст могут самые разные патологические состояния, как врожденные (вроде синдрома Дауна), так и приобретенные (например, СПИД). Поэтому Франчески предположил^[128], что болезни и старость ничем принципиально не отличаются: вторая есть лишь концентрат первых. В таком случае борьбу со старостью логично начинать с возрастных болезней: причины те же, методы должны быть те же, но их эффективность отследить гораздо проще. В этом смысле он возвращает нас к медицинскому подходу: предлагает бороться с отдельными болезнями, а не со старостью в целом.

И все-таки они экспериментируют

Для проблемы слишком долгой жизни, которая осложняет наши исследования старения, мы уже придумали несколько решений – можно исследовать крайние случаи или сосредоточиться на скорости старения конкретных людей. Но на этом трудности не заканчиваются.

В природе не существует двух одинаковых живых организмов. Даже две клетки, которые получились в результате симметричного деления, по множеству параметров отличаются друг от друга. Что уж тогда говорить о людях! И если мы хотим узнать, как наша таблетка влияет на биологический возраст, то должны прежде убедиться, что никакие другие факторы на него влиять в ходе эксперимента не будут. Но старение – процесс многогранный, и не всегда ясно, какие именно параметры нам нужно контролировать. Если мышей еще можно посадить в клетку и создать им абсолютно одинаковые условия жизни, то с людьми так не поступишь. Каждый из испытуемых будет жить своей жизнью, непохожей на жизнь соседа, и поди потом пойми, что именно помогло или помешало ему эту жизнь продлить.

Самые показательные эксперименты над людьми пока что поставила история. Классическим примером здесь может служить еще одно исследование, связанное с голоданием, где в роли экспериментатора выступила Первая мировая война, а участниками стали жители Копенгагена, которые страдали от перебоев с поставками продуктов. После войны правительственный советник по продовольствию подсчитал^[129], что люди во время войны умирали на треть реже, чем в довоенное мирное время.

Казалось бы, вот, природа подбрасывает нам готовые результаты эксперимента. Но стоит ли им доверять? В эту ситуацию могло вмешаться множество факторов, которые никто не учитывал. Например, жители города могли испытывать – и наверняка испытывали – повышенный психологический стресс. Или же среди людей, которые остались в городе во время войны, оказалось больше женщин, которые в среднем живут дольше, чем мужчины. А может быть, дело вовсе не в ограничении калорий, а в изменении соотношения каких-то продуктов в рационе.

Получается, что чем старше исследование, тем дольше оно продолжается и тем, казалось бы, больше пользы может нам потенциально принести. Однако чем раньше оно началось, тем дальше оно от стандартов клинических испытаний и тем меньше у нас шансов проверить его качество.

Третья трудность в экспериментах с людьми может поначалу показаться несерьезной, однако порой именно она сильно подводит исследователей. Это капризы испытуемых.

Наглядный пример того, как человеческая природа торжествует над замыслом эксперимента, – проект CALERIE^[130], целью которого была попытка изучить, как влияет ограничение калорийности пищи на людей в реальном времени. Несколько лет назад в рамках этого проекта ученые запустили очередное клиническое исследование: отобрали волонтеров с небольшим избытком веса и расписали для них индивидуальные программы питания. За два года участники эксперимента должны были ограничить свой рацион до 75 % от количества ежедневных энергозатрат. При этом исследователи регулярно измеряли разные маркеры их биологического возраста, пытаясь отследить изменения на небольшом отрезке времени.

Но аккуратно спланированный эксперимент столкнулся с непредвиденными проблемами. Как пожаловался один из руководителей проекта на недавней конференции, "испытуемые отказываются так мало есть". За два года они снизили^[131] калорийность своего рациона всего на 12 % вместо требуемых 25 %, то есть осилили всего половину необходимых ограничений. И несмотря на то, что результаты эксперимента оказались скорее позитивными – люди не испытывали серьезных побочных эффектов, зато у них снизился риск сердечно-сосудистых заболеваний, – исследователи все равно не достигли своей цели. И едва ли они в силах это изменить: контролировать все приемы пищи испытуемых и пресекать их поползновения съесть что-то еще в перерывах между завтраком и обедом – задача невыполнимая.

С учетом всех нюансов, которые делают эксперименты с людьми практически невозможными, кажется удивительным, что кто-то их все-таки проводит. Правда, для этого ученым приходится тщательно маскировать исследования старения под настоящие медицинские испытания: то есть проверять свои гипотезы об эффективности таблеток от старости на примере конкретных болезней.

Для начала нужно выбрать какой-то реальный симптом – хорошо, если бы он был как-то связан с возрастом, – например, воспаление суставов, атрофия тимуса (железы, которая производит часть иммунных клеток) или диабет.

Затем нужно подобрать вид лечения, который мог бы стать "таблеткой от старости" и в то же время облегчить течение болезни. Например, сейчас таким образом тестируют сенолитики – препараты, которые убивают старые клетки. А старые клетки вызывают множество патологических процессов, например таких, которые сопровождают сахарный диабет. Поэтому сенолитики нацелены на двух зайцев разом: маленького – диабет, и большого – старение в целом.

Дальше потребуется найти волонтеров и собрать о них максимальное количество данных, чтобы потом можно было исключить влияние их здоровья и образа жизни на ее продолжительность. И в процессе лечения придется следить не только за течением самой болезни-мишени, но и за маркерами биологического возраста, чтобы обнаружить раннее влияние на процессы старения. Так, например, недавно группа ученых проводила исследование по восстановлению тимуса и совершенно неожиданно обнаружила, что испытуемые помолодели (биологически) на пару лет.

Ну и наконец, по окончании исследования хорошо бы не терять испытуемых из вида, чтобы не пропустить отдаленные последствия лечения – вдруг они и правда проживут дольше, как участники Миннесотского эксперимента?

Эта стратегия выглядит беспроигрышной. Если пилотные исследования пройдут успешно, то у нас по меньшей мере появится способ защитить стариков от диабета и воспаления суставов. В то же время мы получим данные о том, как организм пациентов реагирует на эти лекарства, есть ли от них побочные эффекты и какова их безопасная доза. А еще чуть позже увидим, как изменилась продолжительность жизни участников этих исследований.

И даже если первоначальный эксперимент преследовал другие цели (как в случае с Миннесотским экспериментом), то к моменту, когда мы будем (если будем) готовы проводить настоящие исследования настоящих таблеток от старости, мы сможем опереться на результаты предыдущих исследований. А значит, будет проще получить разрешение этических комитетов, убедить инвесторов и привлечь участников.

Таким образом, несмотря на все препятствия, которые мы чиним сами себе на пути к продлению жизни, у нас все же есть идея, как их можно обойти. Правда, даже с помощью этого хитрого плана разработка таблеток от старости займет как минимум десятки лет – что, конечно, меньше, чем 120 лет, о которых мы говорили в начале главы, но больше, чем могут позволить себе многие исследователи и инвесторы.

5. Дорога в обход: Можно ли ускорить науку

В раннем детстве, как и всем детям, мне очень нравилось копать и находить клады. Копать я люблю до сих пор, но это совсем другая история. А тогда я стремилась находить их снова и снова и мечтала стать археологом. Но, будучи ребенком начитанным, я уже тогда понимала, что археология не сводится к одной только работе лопатой. И потому поинтересовалась у отца, можно ли мне стать археологом, не любя историю – потому что читать про полководцев, которые пошли на восток, а потом на запад, а потом снова на восток, мне было совсем неинтересно. Отец в ответ грустно покачал головой, и археологом я не стала.

В геронтологии, как и в любой области науки, есть те, кто любит историю, и те, кому интересно только копать. Есть те, кто пытается разобраться в механизмах старения и выстроить цепь событий, которая лежит в его основе, и те, кто сразу бежит пробовать одно лекарство за другим на мышах, а в некоторых случаях – и прямо на себе. Ведь если не тратить время на изучение "матчасти", а заниматься только раскопками, то можно вырыть гораздо больше кладов за короткое время, то есть продлить и спасти множество жизней. Приверженцы этого второго подхода обвиняют фундаментальную науку в медлительности и заявляют, что смогут в ближайшее время сами разработать лекарство от старости, используя один только "метод раскопок".

Иногда их "альтернативные" эксперименты действительно оказываются быстрее классических. Но вот как интерпретировать полученные ими результаты, понятно далеко не всегда – подобно тому, как сложно датировать осколок древнего сосуда и определить, какой цивилизации он принадлежал, если не знать, где и как его раскопали.