Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

91. Mázló A., JeneiV., Burai S., Molnár T., Bácsi A., Koncz G. Types of necroinflammation, the effect of cell death modalities on sterile inflammation. Cell Death and Disease, 2022, 13:423. doi.org/10.1038/s41419–022–04883-w.

92. McDonald B., Kubes P. Cellular and molecular choreography of neutrophil recruitment to sites of sterile inflammation. J. Mol. Med., 2011, Vol. 89, no 11, pp.1079–1088. doi: 10.1007/s00109–011–0784–9.

93. McDonald B., Pittman K., Menezes G. B., Hirota S. A., Slaba, I., Waterhouse, C. C. M., Beck P. L., Muruve D. A., Kubes, P. Intravascular Danger Signals Guide Neutrophils to Sites of Sterile Inflammation. Science, 2010, Vol. 3306, no.6002, pp. 362–366. doi:10.1126/science.1195491

94. Melo-Gonzalez, F., Kammoun, H., Evren, E., Dutton, E. E., Papadopoulou, M., Bradford, B. M., Tanes C., Fardus-Reid F., Swan J. R., Bittinger K., Mabbott N. A., Vallance B. A., Willinger T., Withers D. R., Hepworth M. R. Antigen-presenting ILC3 regulate T cell-dependent IgA responses to colonic mucosal bacteria. The Journal of Experimental Medicine, 2019, Vol.216, no.4, pp.728–742. doi:10.1084/jem.20180871

95. Miles K., Clarke D. J., Lu W., Sibinska Z., Beaumont P. E., Davidson D. J., Barr T. A., Campopiano D. J., Gray M. Dying and necrotic neutrophils are anti-inflammatory secondary to the release of α-defensins. J. Immunol., 2009, Vol.183, no.3, pp.2122–2132. doi: 10.4049/jimmunol.0804187.

96. Mintern J. D., Macri C., Chin W. J., Panozza S. E., Segura E., Patterson N. L., Zeller P., Bourges D., Bedoui S., McMillan P. J., Idris A., Nowell C. J., Brown A., Radford J., Johnston A. P., Villadangos J. A. Differential use of autophagy by primary dendritic cells specialized in cross-presentation. Autophagy, 2015, Vol.11, no.6, pp.906–917. doi: 10.1080/15548627.2015.1045178.

97. Mizushima N., Yoshimori T., Levine B. Methods in mammalian autophagy research. Cell, 2010, Vol. 140, no. 3, pp. 313–326. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.028.

98. Moreth K., Iozzo R. V., Schaefer L. Small leucine-rich proteoglycans orchestrate receptor crosstalk during inflammation. Cell Cycle. 2012, Vol.11, no.11, pp.2084–2091. doi.org/10.4161/cc.20316

99. Mortha A., Chudnovskiy A., Hashimoto D., Bogunovic M., Spencer S., Belkaid Y., Merad M. Microbiota-dependent crosstalk between macrophages and ILC3 promotes intestinal homeostasis. Science, 2014, Vol.343, pp.1439–1440. doi: 10.1126/science.1252785

100. Mueller D. L., Jenkins M. K., Schwartz R. H. Clonal expansion versus functional clonal inactivation: a costimulatory signalling pathway determines the outcome of T cell antigen receptor occupancy. Annu. Rev. Immunol., 1989, Vol. 7, pp.445–480. doi: 10.1146/annurev.iy.07.040189.002305.

101. Münz, C. Antigen Processing for MHC Class II Presentation via Autophagy. Frontiers in Immunology, 2012, Vol. 3. doi:10.3389/fimmu.2012.00009

102. Murshid A., Gong J., Calderwood S. K. The role of heat shock proteins in antigen cross presentation. Front. Immunol., 2012, 3:63. doi.org/10.3389/fimmu.2012.00063

103. Nastase, M. V., Young, M. F., Schaefer, L. (2012). Biglycan. A Multivalent Proteoglycan Providing Structure and Signals Journal of Histochemistry & Cytochemistry, 2012, Vol.60, no.12, pp.963–975. doi:10.1369/0022155412456380

104. Nieswandt B., Watson S. P. Platelet-collagen interaction: Is GPVI the central receptor? Blood, 2003, Vol.102, no.2, pp.449–461. doi: 10.1182/blood-2002–12–3882.

105. Nourshargh S., Alon R. Leukocyte migration into in flamed tissues. Immunity, 2014, Vol. 41, no.5, pp.694–707. doi: 10.1016/j.immuni.2014.10.008.

106. Nourshargh S., Hordijk P. L., Sixt M. Breaching multiple barriers: leukocyte motility through venular walls and the interstitium. Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2010, Vol.11, no.5, pp.366–378. doi: 10.1038/nrm2889.

107. Peters N. C., Egen J. G., Secundino N., Debrabant A., Kimblin N., Kamhawi S., Lawyer P., Fay M. P., Germain R. N., Sacks D. In vivo imaging reveals an essential role for neutrophils in leishmaniasis transmitted by sand flies. Science, 2008, Vol. 321, no.5891, pp.970–974. doi: 10.1126/science.1159194.

108. Pober J. S., Sessa W. C. Evolving functions of endothelial cells in inflammation. Nat.Rev.Immunol., 2007, Vol.7, no.10, pp.803–815. doi: 10.1038/nri2171.

109. Powell D., Tauzin S., Hind L. E., Deng Q., Beebe D. J., Huttenlocher A. Chemokine signaling and the regulation of bidirectional leukocyte migration in interstitial tissues. Cell Rep., 2017, Vol. 19, no.8, pp.1572–1585. doi: 10.1016/j.celrep.2017.04.078.

110. Ravindran R., Khan N., Nakaya H. I., Li S., Loebbermann J., Maddur M. S., Park Y., Jones D. P., Chappert P., Davoust J., Weiss D. S., Virgin H. W., Ron D., Pulendran B. Vaccine activation of the nutrient sensor GCN2 in dendritic cells enhances antigen presentation. Science, 2014, Vol. 343, no.6168, pp.313–317. doi: 10.1126/science.1246829.

111. Rock K. L., Latz E., Ontiveros F., Kono H. The Sterile Inflammatory Response. Annual Review of Immunology, 2010, Vol.28, pp.321–342. doi:10.1146/annurev-immunol-030409–101311

112. Roers A., Hiller B. Hornung V. Recognition of endogenous nucleic acids by the innate immune system. Immunity, 2016, Vol. 44, no.4, pp.739–754. doi: 10.1016/j.immuni.2016.04.002.

113. Roh J. S., Sohn D. H. Damage-associated molecular patterns in inflammatory diseases. Immune Netw., 2018, 18(4):e27. doi: 10.4110/in.2018.18.e27.

114. Savio L. E. B., Mello P. A., da Silva C. G., Coutinho-Silva R. The P2X7 receptor in inflammatory diseases: angel or demon? Front. Pharmacol., 2018, 9:52. doi.org/10.3389/fphar.2018.00052

115. Schaefer L. Complexity of Danger: The Diverse Nature of Damage-associated Molecular Patterns. Journal of Biological Chemistry, 2014, Vol.289, no.51, pp. 35237–35245. doi:10.1074/jbc.r114.619304

116. Schaefer L., Babelova A., Kiss E., Hausser H. J., Baliova M., Krzyzankova M., Marsche G., Young M. F., Mihalik D., Götte M., Malle E., Schaefer R. M., Gröne H. J. The matrix component biglycan is proinflammatory and signals through Toll-like receptors 4 and 2 in macrophages. J. Clin. Invest., 2005, Vol. 115, no.8, pp. 2223–2233. doi: 10.1172/JCI23755.

117. Schierbeck H., Lundbäck P., Palmblad K., Klevenvall L., Erlandsson-Harris H., Andersson U., Ottosson L. Monoclonal anti-HMGB1 (high mobility group box chromosomal protein 1) antibody protection in two experimental arthritis models. Mol. Med., 2011, Vol.17, no.9–10, pp.1039–1044. doi:10.2119/molmed.2010.00264

118. Schmid D., Pypaert M., Münz C. Antigen-Loading Compartments for Major Histocompatibility Complex Class II Molecules Continuously Receive Input from Autophagosomes. Immunity, 2007, Vol.26, no.1, pp.79–92. doi:10.1016/j.immuni.2006.10.018

119. Shlomovitz I., Erlich Z., Speir M., Zargarian S., Baram N., Engler M., Edry-Botzer L., Munitz A., Croker B. A., Gerlic M. Necroptosis directly induces the release of full-length biologically active IL-33 in vitro and in an inflammatory disease model. FEBS J., 2019, Vol.286. no.3, pp.507–522. doi: 10.1111/febs.14738.

120. Shulman Z., Shinder V., Klein E., Grabovsky V., Yeger O., Geron E., Montresor A., Bolomini-Vittoti M., Feigelson S. W., Kirchhausen T., Laudanna C., Shakhar G., Alon R. Lymphocyte crawling and transendothelial migration require chemokine triggering of high-affinity LFA-1 integrin. Immunity, 2009, Vol. 30, no.3, pp.384–396. doi: 10.1016/j.immuni.2008.12.020.

121. Sohn D. H., Rhodes C., Onuma K., Zhao X., Sharpe O., Gazitt T., Shiao R., Fert-Bober J., Cheng D., Lahey L. J., Wong H. H., Van Eyk J., Robinson W. H., Sokolove J. Local Joint inflammation and histone citrullination in a murine model of the transition from preclinical autoimmunity to inflammatory arthritis. Arthritis Rheumatol., 2015, Vol.67, no.11, pp.2877–2887. doi: 10.1002/art.39283.

122. Sokolove J., Zhao X., Chandra P. E., Robinson W. H. Immune complexes containing citrullinated fibrinogen costimulate macrophages via Toll-like receptor 4 and Fcγ receptor. Arthritis & Rheumatism, 2010, Vol.63, no.1, pp.53–62. doi:10.1002/art.30081

123. Stark K., Eckart A., Haidari S., Tirniceriu A., Lorenz M., von Bruhl, M-L., Gartner F., Khandoga A. G., Legate K. R., Pless R., Hepper I., Lauber K., Walzog B., Massberg S. Capillary and arteriolar pericytes attract innate leukocytes exiting through venules and ‘instruct’ them with pattern-recognition and motility programs. Nat. Immunol., 2013, Vol.14, no.1, pp.41–51. doi: 10.1038/ni.2477.

124. Sun X. H., Liu Y., Han Y., Wang J. Expression and Significance of high-mobility group protein B1 (HMGB1) and the receptor for advanced glycation end-product (RAGE) in knee osteoarthritis. Med. Sci. Monit. 2016, Vol.22, pp.2105–2112. doi: 10.12659/msm.895689.

125. Tammaro A., Derive M., Gibot S., Leemans J. C., Florquin S., Dessing M. C. TREM-1 and its potential ligands in non-infectious diseases: from biology to clinical perspectives. Pharmacol. Ther., 2017, Vol.177, pp.81–95. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.043.

126. Tang D., Kang R., Coyne C. B., Zeh H. J., Lotze M. T. PAMPs and DAMPs: signal 0s that spur autophagy and immunity. Immunol. Rev., 2012, Vol. 249, no.1, pp.158–175. doi: 10.1111/j.1600–065X.2012.01146.x

127. Tian J., Avalos A. M., Mao S-Y., Chen B., Senthil K., Wu H., Parroche P., Drabic S., Golenbock D., Sirois C., Hua J., An L. L., Audoly L., LaRosa G., Bierhaus A., Naworth P., Marsshak-Rothstein A., Crow M. K., Fitzgerald A. K., Latz E., Kiener P.A, Coyle A. J. Toll-like receptor 9-dependent activation by DNA-containing immune complexes is mediated by HMGB1 and RAGE. Nat. Immunol., 2007, Vol.8, no.5, pp.487–496. doi: 10.1038/ni1457.

128. Tullett K. M., Rojas I. L., Minoda Y., Tan P. S., Zhang J-G., Smith C., Khanna R., Shortman K., Caminschi I., Lahoud M. H., Radford K. J. Targeting CLEC9A delivers antigen to human CD141(+) DC for CD4(+) and CD8(+)T cell recognition. JCI Insight, 2016, 1(7): e87102. doi: 10.1172/jci.insight.87102

129. Uhl M., Kepp O., Jusforgues-Saklani H., Vicencio J. M., Kroemer G., Albert M. L. Autophagy within the antigen donor cell facilitates efficient antigen cross-priming of virus-specific CD8+ T cells. Cell Death Differ., 2009, Vol.16, no.7, pp.991–1005. doi: 10.1038/cdd.2009.8.

130. Vénéreau E., Ceriotti C., Bianchi M. E. DAMPs from Cell Death to New Life. Frontiers in Immunology, 2015, Aug 18;6:422. doi: 10.3389/fimmu.2015.00422.

131. Vivier E., Artis D., Colonna M., Diefenbach,A., Di Santo J. P., Eberl G., Koyasu S., Locksley R. M., McKenzie A. N., Mebius R. E., Powrie F., Spits H. Innate Lymphoid Cells: 10 Years On. Cell, 2018, Vol.174, no.5, pp.1054–1066. doi:10.1016/j.cell.2018.07.017

132. Voisin M. B., Nourshargh S. Neutrophil transmigration: emergence of an adhesive cascade within venular walls. J. Innate Immun. 2013, Vol.5, no.4, pp.336–347. doi: 10.1159/000346659.

133. Voisin M. B., Pröbstl D., Nourshargh S. Venular basement membranes ubiquitously express matrix protein low-expression regions: characterization in multiple tissues and remodeling during inflammation. Am. J. Pathol., 2010, Vol. 176, no.1, pp.482–495. doi: 10.2353/ajpath.2010.090510.

134. Vulcano M, Dusi S, Lissandrini D, Badolato R, Mazzi P., Riboldi E., Borroni E., Calleri A., Donini M., Plebani A., Notarangelo L., Musso T., Sozzani S. Toll receptor-mediated regulation of NADPH oxidase in human dendriticcells. J. Immunol., 2004, Vol. 173, no.9, pp.5749–5756. doi: 10.4049/jimmunol.173.9.5749.

135. Wang J., Kubes P. A reservoir of mature cavity macrophages that can rapidly invade visceral organs to affect tissue repair. Cell, 2016, Vol.165, no.3, pp.668–678. doi: 10.1016/j.cell.2016.03.009.

136. Wang J. Neutrophils in tissue injury and repair. Cell Tissue Res., 2018, Vol.371, no.3, pp.531–539. doi: 10.1007/s00441–017–2785–7.

137. Wang Y., Ning X., Gao P., Wu S., Sha M., Lv M., Zhou X., Gao J., Fang R., Meng G., Su X., Jiang Z. Inflammasome activation triggers caspase-1-mediated cleavage of cGAS to regulate responses to DNA virus infection. Immunity, 2017, Vol.46, no.3, pp.393–404. doi: 10.1016/j.immuni.2017.02.011.

138. Weidberg H., Shpilka T., Shvets E., Abada A., Shimron, F., Elazar Z. LC3 and GATE-16 N termini mediate membrane fusion processes required for autophagosome biogenesis. Dev. Cell, 2011, Vol.20, no.4, pp.444–454. doi: 10.1016/j.devcel.2011.02.006.

139. Weiss E. Kretschmer D. Formyl-peptide receptors in infection, inflammation, and cancer. Trends Immunol., 2018, Vol.39, no.10, pp.815–829. doi: 10.1016/j.it.2018.08.005.

140. Woodfin A, Voisin M B, Beyrau M, Colom B, Caille D, Diapouli F-M., Nash G. B., Chavakis T., Albelda S. M., Rainger G., Meda P., Imhof B. A., Nourshargh S. The junctional adhesion molecule JAM-C regulates polarized transendothelial migration of neutrophils in vivo. Nat. Immunol., 2011, Vol.12, no.8, pp.761–769. doi: 10.1038/ni.2062.

141. Wu D., Zeng Y., Fan Y., Wu J., Mulatibieke T., Ni J., Yu G., Wan R., Wang X., Hu G. Reverse-migrated neutrophils regulated by JAM-C are involved in acute pancreatitis-associated lung injury. Sci. Rep., 2016, 6:20545. doi: 10.1038/srep20545.

142. Xiahou Z., Wang X., Shen J., Zhu X., Xu F., Hu R., Guo D., Li H., Tian Y., Liu Y., Liang H. NMI and IFP35 serve as proinflammatory DAMPs during cellular infection and injury. Nat. Commun., 2017, 8, 950. doi: 10.1038/s41467–017–00930–9

143. Yamamoto S., Shimizu S., Kiyonaka S., Takahashi N., Wajima T., Hara Y., Negoro T., Hiroi T., Kiuchi Y., Okada T., Kaneko S., Lange I., Fleig A., Penner R., Nishi M., Takeshima H., Mori Y. TRPM2-mediated Ca2+ influx induces chemokine production in monocytes that aggravates inflammatory neutrophil infiltration. Nat. Med., 2008, Vol.14, no.7, pp.738–747. doi: 10.1038/nm1758.

144. Yatim N., Cullen S., Albert M. L. Dying cells actively regulate adaptive immune responses. Nature Reviews Immunology, 2017, Vol.17, no.4, pp. 262–275. doi: 10.1038/nri.2017.9

145. Ye R. D., Sun L. Emerging functions of serum amyloid A in inflammation. Journal of Leukocyte Biology, 2015, Vol.98, no.6, pp.923–929. doi:10.1189/jlb.3vmr0315–080r

146. Zarbock A, Singbartl K., Ley K. Complete reversal of acid-induced acute lung injury by blocking of platelet-neutrophil aggregation. J. Clin. Investig., 2006, Vol.116, no.12, pp.3211–3219. doi: 10.1172/JCI29499.

147. Zeng-Brouwers J., Pandey S., Trebicka J., Wygrecka M., Schaefer L. Communications via the Small Leucine-rich Proteoglycans: Molecular Specificity in Inflammation and Autoimmune Diseases. J. Histochem. Cytochem. 2020, Vol. 68, no.12, pp. 887–906. doi: 10.1369/0022155420930303

148. Zhang J.-G., Czabotar P. E., Policheni A. N., Caminschi I., San Wan S., Kitsoulis S., Kirsteen M. Tullett K. M., Robin A. Y., Brammananth R., van Delft M. F., Lu J., O’Reilly L. A., Josefsson E. C., Kile B. T., Chin W. J., Mintern J. G., Olshina M. A., Wong W., Baum J., Wright M. D., Huang D. S., Mohandas N., Coppel R. L., Colman P. M., Nicola N. A., Shortman K., Lahoud M. H. The Dendritic Cell Receptor Clec9A Binds Damaged Cells via Exposed Actin Filaments. Immunity, 2012, Vol.36, no.4, pp. 646–657. doi:10.1016/j.immuni.2012.03.009

149. Zhong Z., Zhai Y., Liang S., Mori Y., Han R., Sutterwala F. S., Qiao L. TRPM2 links oxidative stress to NLRP3 inflammasome activation. Nat. Commun., 2013, 4, 1611. doi: 10.1038/ncomms2608.

150. Zhu H., Fang X., Zhang D., Wu W., Shao M., Wang L., Gu J. Membrane-bound heat shock proteins facilitate the uptake of dying cells and cross-presentation of cellular antigen. Apoptosis, 2016, Vol. 21, no.1, pp.96–109. doi: 10.1007/s10495–015–1187–0.

151. Zindel J., Kubes P. DAMPs, PAMPs, and LAMPs in Immunity and Sterile Inflammation. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 2020, Vol. 15, pp. 493–518. doi.org/10.1146/annurev-pathmechdis-012419–032847

Заключение

За последние десятилетия наши представления о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза ИВРЗ подверглись принципиальным изменениям. Исследования P.Klemperer, А. И. Струкова, А. Г. Бегларяна и др. привели к выводам, согласно которым процессы системной прогрессирующей дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной и оформленной соединительной ткани при ИВРЗ претерпевает стадийность и проявляются такими общепатологическими процессами, как мукоидное набухание, фибриноидные изменения, клеточные реакции, склеротические процессы и васкулиты. Осознание патофизиологических следствий указанных изменений было связано, прежде всего, с открытием молекулярных паттернов, ассоциированных с повреждением клеток и тканей (damage-associated molecular pattern) – DAMPs.

Интерпретация указанных общепатологических процессов с позиций реактивности соединительной ткани и поддержания тканевого и клеточного гомеостаза как в системном выражении, так и in situ, привела к появлению новаторской “теории опасности” Polly Matzinger в 1994 г. Сигналы “опасности/тревоги”, согласно этой теории, являются свидетельством повреждения ткани, в т. ч. вследствие воспалительного процесса, индуцирующие ткане-специфический иммунный ответ. В этом ответе задействована как врождённая, так и адаптивная иммунная система. В последующем сигналы “опасности/тревоги” были идентифицированы как DAMPs.

Патогенетическая уникальность провоспалительных и иммуногенных качеств рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани состоит в том, что воздействие различных по своим характеристикам флогогенов сопровождается однотипной реакцией этой ткани, в каких бы органах она не располагалась. Не менее важна эволюционно сформированная способность рецепторов врождённого иммунитета – PRR-рецепторов, взаимодействовать с продуктами дезорганизации соединительной ткани при ревматических заболеваниях с последующей индукцией ауто-воспалительного ткане- и клеточно-специфического иммунного ответа.

Доминирующими этиологическими факторами стерильного воспаления при ИВРЗ являются провоспалительные вне- и внутриклеточные DAMPs, генерирующиеся при системной прогрессирующей дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани, регулируемой гибели клеток и некрозе клеток. Наиболее важным источником провоспалительных DAMPs при ИВРЗ являются внеклеточный матрикс соединительной ткани, где продуцируются в условиях воспаления такие DAMPs как бигликан, декорин, люмикан, версикан, фибромодулин и др. Также патогенетически значима продукция провоспалительных DAMPs при всех формах регулируемой гибели клеток в составе клеточного воспалительного инфильтрата, таких как апоптоз, пироптоз, некроптоз, нетоз, ферроптоз, а также при некрозе клеток. При последней форме клеточной гибели продукция провоспалительных DAMPs является наиболее интенсивной. Генерализованность патофизиологических эффектов провоспалительных DAMPs и, соответственно, системность и полиорганность поражения тканей и внутренних органов при ИВРЗ обусловлено широкой распространённостью в организме PRR-рецепторов к “сигналам опасности/тревоги”.

Иммуновоспалительный процесс, лежащий в основе патогенеза ревматических заболеваний, является закономерным результатом клеточно-молекулярных событий, отражающих состояние гиперреактивности системы иммунитета. При ревматических заболеваниях особенностью гиперреактивности иммунной системы является её направленность на собственные иммуногенные тканевые и клеточные структуры с последующим воспалительным повреждением и потерей ими функциональных свойств.

Указанные процессы свидетельствуют о резчайших изменениях тканевого и клеточного гомеостаза с последующим появлением триггеров аутовоспалительных процессов при ИВРЗ – провоспалительных DAMPs, являющихся продуктами любых форм гибели клеток и тканевой дезорганизации.

Стерильное воспаление при ИВРЗ является многоступенчатым процессом, при котором индуцируется последовательность реакций, опосредованных лейкоцитами и резидентными клетками макрофагально-моноцитарного ряда, фибробластами и другими клетками, направленных на очищение очага воспаления от клеточного и тканевого детрита, с последующим восстановлением гомеостаза поврежденной ткани.

Важная роль в этом процессе принадлежит трансэндотелиальной миграции лейкоцитов в очаг стерильного воспаления и формирование клеточного воспалительного инфильтрата. Ключевой особенностью указанных процессов является реактивность PRR рецепторов и, как следствие PRR-DAMPs взаимодействий, последующий запуск молекулярно-клеточных процессов, итогом которых является картина локальных и/или системных проявлений стерильного воспаления. Следствием PRR-DAMPs взаимодействий является активация врождённого иммунитета и запуск молекулярно-клеточных реакций, позволяющих отнести ИВРЗ к категории системных стерильных аутовоспалительных процессов.

Микроокружение клеточного воспалительного инфильтрата формирует все условия для индукции ткане-специфического иммунного ответа. Свидетельством этих процессов является появление многочисленных видов ауто-АТ при ревматических заболеваниях, специфичных практически ко всем тканевым и клеточным структурам. Указанные свойства ауто-АТ широко используются в диагностической практике.

В развитии DAMP-опосредованного стерильного воспаления важнейшее место занимает феномен кросс-презентации и аутофагия. Кросс-презентация обуславливает презентацию внеклеточных DAMPs из интернализованных белков с молекулами МНС класса I аутореактивным CD8+ цитотоксическим Т-лимфоцитам. Аутофагия обеспечивает процессинг внутриклеточных пептидных DAMPs, их загрузку на молекулы МНС класса II с последующей индукцией CD4+Т-клеточного адаптивного иммунного ответа. Важный вклад в указанные процессы вносят врожденные лимфоидные клетки (ILC). Модель функциональной сопряжённости и взаимодополняемости ILCs и Th-CD4+Т-клеток расширило наши представления об иммунной регуляции, распространив активность врождённого и адаптивного иммунитета в область поддержания тканевого гомеостаза, морфогенеза, репарации, регенерации и воспаления. Следствием PRR-DAMP взаимодействий тканевых ILCs и последующего подключения клеточных пар ILC – Th-CD4+Т-клеток является прогрессирование системного стерильного воспаления.

Современные представления о молекулярно-клеточных механизмах патогенеза ИВРЗ связаны с фундаментальными процессами, во многом обусловленными PRR-DAMP взаимодействиями. К ним относятся:

– мембран-ассоциированные и внутриклеточные процессы аутофагии, пироптоза, некроптоза, ферроптоза и нетоза;

– участие аутофагии в презентации ауто-DAMP при стерильном воспалении;

– формирование различных видов внутриклеточных инфламмасом;

– процессы кросс-презентации МНС-рестриктированных продуктов дезорганизации рыхлой волокнистой соединительной ткани;

– участие врожденных лимфоидных клеток в индукции врождённого и адаптивного иммунитета при стерильном воспалении;

– срыва центральной или периферической толерантности к ауто-DAMPs;

– ассоциации аллелей МНС класса I и II с нозологически уникальными ревматическими заболеваниями;

– кандидатные “триггеры” аутоиммунных и аутовоспалительных процессов.

В целом, аутореактивность врождённой и адаптивной иммунных систем проявляется со стороны последней индукцией аутореактивного Т-клеточного иммунного ответа и продукцией цитопатогенных ауто-АТ. Как известно тестирование ауто-АТ имеет важное диагностическое значение в практике врача-ревматолога.

Молекулярно-клеточные механизмы патогенеза ИВРЗ являются базисом нозологической классификации последних. Актуальность подобного подхода обусловлена ещё и тем, что в ревматологии известны многие перекрестные синдромы, имеющие “размытые” диагностические критерии.

Практическая значимость изучения причинно-следственных взаимоотношений молекулярных путей реализации регулируемых форм клеточной гибели и некроза клеток состоит в том, что полученные знания позволяют идентифицировать целевые молекулярные мишени с целью модуляции медикаментозными средствами продуктивного воспаления. Обоснованность подобного подхода подтверждается разработкой на этой платформе многочисленных генно-инженерных иммунотропных противовоспалительных препаратов, обладающих статистически значимыми лечебными эффектами.

Широкие перспективы дальнейших исследований клеточных и молекулярных механизмов патогенеза ИВРЗ не вызывают сомнений. Применение современных высокоспецифичных и высокотехнологичных методов исследований, помимо расширения горизонта научной интерпретации молекулярно-клеточного патогенеза ИВРЗ, позволят существенно расширить перечень клинически эффективных лечебных воздействий не только в ревматологии, но и других областях медицины, где иммуновоспалительные процессы являются доминирующими.