Клеточные и молекулярные механизмы патогенеза иммуновоспалительных ревматических заболеваний

Резюме

Имеющийся на сегодняшний день значительный массив научной информации демонстрирует тесную взаимосвязь между гибелью клеток, воспалением и иммуногенезом. Эта взаимосвязь сформировалась в процессе биологической эволюции, отличается выраженным консерватизмом и подчиняется общебиологическим закономерностям молекулярно-клеточных процессов в клетке. Важнейшим фактором поддержания гомеостаза организма является баланс между выживанием клеток и их гибелью. Высвобождающиеся в процессе гибели клеток в составе КВИ при ИВРЗ DAMPы индуцируют состояние аутореактивности, обусловленной в т. ч. модуляцией процессов гибели клеток с помощью PRR-рецепторов клеток врождённой иммунной системы. Идентифицированные внутриклеточные молекулярные процессы, имеющие причинно-следственные связи с различными формами клеточной гибели, позволяют расширить горизонт научной интерпретации патогенеза ИВРЗ, а также обосновать стратегию модуляции целевых молекул и кандидатных генов при запрограммированной гибели клеток у пациентов с ИВРЗ.

Из представленного в настоящем обзоре материала явствует, что всем видам аутофагии, апоптоза, некроптоза, пироптоза и нетоза принадлежит фундаментальная патогенетическая роль при ИВРЗ.

Значение аутофагии при ИВРЗ обусловлено активным участием этого внутриклеточного процесса в кросс-презентации продуктов дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани с последующей генерацией аутореактивных CD4+ и CD8+ клеток. Мутации ключевого гена аутофагии ATG5 ассоциированы с нарушением регуляции секреции провоспалительных цитокинов, клиренса умирающих клеток и презентации ауто-АГ. Наиболее демонстративно эти явления представлены при СКВ. Показана центральная патогенетическая роль аутофагии в процессах деструкции суставов при РА. В диагностических целях оценка уровня аутофагии в биоптатах синовиальной ткани может быть полезной при диагностике РА и оценки активности заболевания. Понимание функционального баланса между патогенной и цитопротекторной аутофагией и возможностями модуляции этих процессов крайне важно в отношении патогенетической интерпретации аутофагии при ИВРЗ.

Существует тесное взаимодействие между аутофагией и апоптозом, подтверждённое перекрестом внутриклеточных молекулярных активационных сигналов (каспазы, связанные с апоптозом, могут взаимодействовать с белками, связанными с аутофагией). В этой связи нашла обоснование следующая точка зрения относительно влияния аномального апоптоза на индукцию аутоиммунного ответа при ИВЗР: неэффективный фагоцитоз апоптотических клеток Мф и ДК влияет на образование ауто-АГ, презентация которых Мф и зрелыми ДК Т-клеткам может стимулировать выработку аутоантител. Этот процесс присутствует в качестве патогенетического звена при СКВ, РА, синдроме Шегрена, полимиозитах.

Принципиальное патогенетическое значение некроптоза при ИВРЗ обусловленно тем, что высвобождающиеся при дезорганизации рыхлой волокнистой неоформленной соединительной ткани DAMPы, взаимодействуя с NLR-, TNF-, IFN-рецепторами клеток-мишеней, активируют ключевые некроптотические киназы RIPK1, RIPK3 и MLKL. Регулирование указанных рецептор-взаимодействующих серин/треониновых киназ 1 и 3 при некроптозе создаёт перспективу разработки молекулярных мишеней и средств модуляции их активности при СКВ и РА. К механизмам контроля некроптоза относят и аутофагию.

В контексте ИВРЗ процесс пироптоза клеток в составе КВИ сопровождается поступлением из пироптотических пор во внеклеточную среду DAMPов, имеющих ауто-антигенные характеристики и индуцирующие аутоиммунный ответ. Из этих же пор во внеклеточную среду массировано поступают крайне активные провоспалительные цитокины IL-1β и IL-18. Блокирование их активности составляют одну из целей противовоспалительной терапии при ИВРЗ

Не менее значима патогенетическая роль и нетоза при ИВРЗ. Нф являются доминирующими в КВИ при системных васкулитах, в инфильтратах кожи при дерматомиозите, в синовиальном экссудате при РА и на границе паннус/хрящ. Процесс нетоза этих клеток может быть источником уникальных ауто-АГ при ИВРЗ и одновременно нетотически трансформированные Нф являются подходящими мишенями для аутоантител. “Нейтрофильный аутоиммунитет”, идентифицируемый, в частности, по факту продукции анти-нейтрофильных цитоплазматических ауто-АТ (ANCA), имеет место при микроскопическом полиангиите, гранулематозе Вегенера, синдроме Чарга-Стросса, узловатом полиартериите, системной склеродермии, СКВ, дермато-полимиозите.

Очевидно, что накопленные знания в области патофизиологии аутофагии, апоптоза, некроптоза, пироптоза и нетоза расширяют наше понимание фундаментальных внутриклеточных молекулярных процессов, имеющих прямое и непосредственное влияние на реактивность врождённой и адаптивной систем иммунитета. Молекулярно-клеточные изменения при указанных формах гибели клеток в составе КВИ лежат в основе патогенеза ИВРЗ. Идентификация целевых молекулярных мишеней представляет собой наиболее перспективную стратегическую область разработки медикаментозных средств модуляции продуктивного воспаления при ИВРЗ.

Литература

1. Глебов Р. Н. Эндоцитоз и экзоцитоз. М.: Высшая школа, 1987, 91 с.

2. Насонов Е. Л., Александрова Е. Н., Новиков А. А. Аутоиммунные ревматические заболевания – проблемы иммунопатологии и персонифицированной терапии // Вестник РАМН, 2015. Т. 70, № 2. С. 169–182.

3. Пинегин Б. В., Воробьёва Н. В., Пащенков М. В., Черняк Б. В. Роль митохондриальных активных форм кислорода в активации врожденного иммунитета // Иммунология, 2018. Т. 39, № 4. С. 221–229.

4. Саидов М. З. Патогенетическое значение клеточного инфильтрата при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях // Медицинская иммунология, 2021. Т. 23, № 6. С. 1239–1274.

5. Ярилин А. А., Никонова М. Ф., Ярилина А. А., Варфоломеева М. И., Григорьева Т. Ю. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки при клинико-иммунологическом обследовании больных // Медицинская иммунология, 2000. Т. 2, № 1. С. 7–16.

6. Abdulahad D. A., Westra J., Bijzet J., Limburg P. C., Wallenberg C. G., Bijl M. High mobility group box 1 (HMGB1) and anti-HMGB1 antibodies and their relation to disease characteristics in systemic lupus erythematosus. Arthritis Research & Therapy, 2011, Vol. 13, no. 3, p. R71, doi:10.1186/ar3332.

7. Acosta-Rodriguez E. V., Napolitani G., Lanzavecchia A., Sallusto F. Interleukins 1β and 6 but not transforming growth factor-β are essential for the differentiation of interleukin 17-producing human T helper cells. Nat. Immunol., 2007, Vol.8, no. 9, pp. 942–949.

8. Agostini L., Martinon F., Burns K., McDermott M. F., Hawkins P. N., Tschopp J. NALP3 forms an IL-1β-processing inflammasome with increased activity in Muckle-Wells autoinflammatory disorder. Immunity, 2004, Vol. 20, no.3, pp. 319–325.

9. Aichinger M., Wu J., Nedjic L. K. Macroautophagy substrates are loaded onto MHC class II of medullary thymic epithelial cells for central tolerance. J. Exp. Med., 2013, Vol. 210, no.2, pp. 287–300.

10. Albert M. I., Sauter B., Bhardwaj N. Dendritic cells acquire antigen from apoptotic cells and induce class-restricted CTLs. Nature, 1998, Vol. 392, pp.86–89.

11. Albert M. L., Pearce S. F., Francisco L. M., Sauter B., Roy P., Silverstein R. L., Bhardwaj N. Immature dendritic cells phagocytose apoptotic cells via alphavbeta5 and CD36, and cross-present antigens to cytotoxic T lymphocytes. J. Exp. Med., 1998, Vol. 188, no.7, pp.1359–1368.

12. Alessandri C., Barbati C., Vacirca D., Piscopo P., Confaloni A., Sanchez M., Maselli A., Colasanti T., Conti F., Truglia S., Perl A., Valesini G., Malorni W., Ortona E., Pierdominici M. T lymphocytes from patients with systemic lupus erythematosus are resistant to induction of autophagy. The FASEB Journal, 2012, Vol.26, no.11, pp.4722–4732.

13. An N., Chen Y., Wang C., Yang C., Wu Z., Xue J., Ye L., Wang S., Liu H., Pan Q. Chloroquine autophagic inhibition rebalances Th17/Treg-mediated immunity and ameliorates systemic lupus erythematosus. Cellular Physiology and Biochemistry, 2017, Vol. 44, no. 1, pp. 412–422.

14. Apel F., Zychlinsky A., Kenny E. F. The role of neutrophil extracellular traps in rheumatic diseases. Nat. Rev. Rheumatol., 2018, Vol.14, no.8, pp. 467–475.

15. Baier A., Meineckel I., Gay S., Pap T. Apoptosis in rheumatoid arthritis. Current Opinion in Rheumatology, 2003, Vol.15, no.3, pp. 274–279.

16. Banchereau R., Cepika A. M., Banchereau J., Pascual V. Understanding human autoimmunity and autoinflammation through transcriptomics. Annu. Rev. Immunol., 2017, Vol. 35, pp. 337–370.

17. Baumann I., Kolowos W., Voll R. E., Manger B., Gaipl U., Neuhuber W., Kirchner T., Kalden J.,Herrmann M. Impaired uptake of apoptotic cells into tingible body macrophages in germinal centers of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis and Rheumatism, 2002, Vol. 46, no. 1, pp. 191–201.

18. Beckley K. D., Wen H., Ting J. P. The Inflammasome NLRs in Immunity, Inflammation, and Associated Diseases. Annu. Rev. Immunol., 2011, Vol. 29, pp. 707–735.

19. Bengtsson A. A., Gullstrand B., Truedsson L., Sturfelt G. SLE serum induces classical caspase-dependent apoptosis independent of death receptors. Clinical Immunology, 2008, Vol. 126, no. 1, pp. 57–66.

20. Bennett L., Palucka A. K., Arce E., Cantrell V., Borvak J., Banchereau J., Pascual V. Interferon and granulopoiesis signatures in systemic lupus erythematosus blood. J. Exp. Med., 2003, Vol.197, no. 6, pp. 711–723.

21. Berghe T. V., Vanlangenakker N., Parthoens E., Deckers W., Devos M., Festjens N., Guerin C. J., Brunk U. T., Declercq W., Vandenabeele P. Necroptosis, necrosis and secondary necrosis converge on similar cellular disintegration features. Cell Death & Differentiation, 2010, Vol.17, no.6, pp. 922–930.

22. Berghe T. V., Linkermann A., Jouan-Lanhouet S., Walczak H., Vandenabeele P. Regulated necrosis: the expanding network of non-apoptotic cell death pathways. Nature reviews | Molecular cell biology, 2014, Vol. 15, pp.135–147.

23. Berthelot J.-M., Le Goff B., Neel A., Maugars Y., Hamidou M. NETosis: At the crossroads of rheumatoid arthritis, lupus, and vasculitis. Joint Bone Spine, 2017, Vol. 84, no.3, pp. 255–262.

24. Bonnani A., Vaglio A., Bruschi M., Sinico R., Cavagna L., Moroni G., Franceschini F…….Ghiggeri G. Multi-antibody composition in lupus nephritis: isotype and antigen specificity make the difference. Autoimmun. Rev., 2015, Vol.14, no. 8, pp.692–702.

25. Bortoluci K. R., Medzhitov R. Control of infection by pyroptosis and autophagy: role of TLR and NLR. Cellular and Molecular Life Sciences, 2010, Vol. 67, no.10, pp. 1643–1651.

26. Brennan M. A., Cookson B. T. Salmonella induces macrophage death by caspase-1-dependent necrosis. Molecular Microbiology, 2000, Vol.38, no.1, pp. 31–40.

27. Brinkmann V., Reichard U., Goosmann C., Fauler B., Uhlemann Y., Weiss D., Weinrauch Y., Zychlinsky A. Neutrophil extracellular traps kill bacteria. Science, 2004, Vol. 303, pp. 1532–1535.

28. Broderick L., De Nardo D., Franklin B. S., Hoffman H. M., Latz E. The inflammasomes and autoinflammatory syndromes. Annu. Rev. Pathol., 2015, Vol.10, pp. 395–424.

29. Cai P., Lu Z., Jiang T., Wang Z., Yang Y., Zheng L., Zhao J. Syndecan-4 involves in the pathogenesis of rheumatoid arthritis by regulating the inflammatory response and apoptosis of fibroblast-like synoviocytes. Journal of Cellular Physiology, 2020, Vol.235, no. 2, pp. 1746–1758.

30. Caproni M., Torchia D., Cardinali C., Volpi W., Del B. E., D’Agata A., Fabbri P. Infiltrating cells, related cytokines and chemokine receptors in lesional skin of patients with dermatomyositis. Br. J. Dermatol., 2004, Vol. 151, no. 4, pp. 784–791.

31. Carlson J. A., Chen K. R. Cutaneous vasculitis update: small vessel neutrophilic vasculitis syndromes. Am. J. Dermatopathol., 2006, Vol. 28, no.6, pp. 486–506.

32. Carmona-Rivera C., Kaplan M. J. Low-density granulocytes: a distinct class of neutrophils in systemic autoimmunity. Semin Immunopathol. 2013, Vol.35, no.4, pp.455–463.

33. Carmona-Rivera C., Zhao W., Yalavarthi S., Kaplan M. J. Neutrophil extracellular traps induce endothelial dysfunction in systemic lupus erythematosus through the activation of matrix metalloproteinase-2. Ann. Rheum. Dis., 2015, Vol.74, no.7, pp.1417–1424.

34. Chadha S., Behl T., Bungau S., Kumar A., Arora R., Gupta A., Uddin V., Zengin G., Aleya L., Setia D., Arora S. Mechanistic insights into the role of pyroptosis in rheumatoid arthritis. Current Research in Translational Medicine, 2020, Vol.68, no.4, pp.151–158.

35. Chen G. Y., Chen X., King S., Cavassani K. A., Cheng J., Zheng X., Cao H., Yu H., Qu J., Fang D., Wu W., Bai X., Lui J., Woodiga S., Chen C., Sun L., Hogaboam C., Kunkel S., Zheng P., Lui Y. Amelioration of sepsis by inhibiting sialidase-mediated disruption of the CD24-SiglecG interaction. Nat. Biotechnol., 2011, Vol. 29, no.5, pp. 428–435.

36. Chen G. Y., Nunez G. Sterile inflammation: sensing and reacting to damage. Nat. Rev. Immunol., 2010, Vol.10, no.12, pp. 826–837.

37. Cho Y. S., Challa S., Moquin D., Genga R., Ray T., Guidford M., Chan F. Phosphorylation-driven assembly of the RIP1–RIP3 complex regulates programmed necrosis and virus-induced inflammation. Cell, 2009, Vol. 137, no.6, pp. 1112–1123.

38. Christofferson D. E., Li Y., Hitomi J., Zhou W., Upperman C., Zhu H., Gerber S. A., Gygi S., Yuan J. A novel role for RIP1 kinase in mediating TNFα production. Cell Death & Disease, 2012, 3(6), e320–e320. doi:10.1038/cddis.2012.64.

39. Church L. D., Cook G. P., McDermott M. F. Primer: inflammasomes and interleukin 1β in inflammatory disorders. Nature Clinical Practice Rheumatology, 2008, Vol. 4, no.1, pp. 34–42.

40. Colonna L., Lood C., Elkon K. B. Beyond apoptosis in lupus. Current Opinion in Rheumatology, 2014, Vol. 26, no.5, pp. 459–466.

41. Cookson B. T., Brennan M. A. Pro-inflammatory programmed cell death. Trends in Microbiology, 2001, Vol. 9, no.3, pp. 113–114.

42. Darrah E., Andrade F. NETs: the missing link between cell death and systemic autoimmune diseases? Frontiers in Immunology, 2013, 3:428. doi:10.3389/fimmu.2012.00428.

43. Degterev A., Hitomi J., Germscheid M., Chen I., Korkina O., Teng X., Abbott D., Cuny G., Yuan C., Wagner G., Hedrick S., Gerber S., Lugovskoy A., Yuan J. Identification of RIP1 kinase as a specific cellular target of necrostatins. Nature Chem. Biol., 2008, Vol. 4, no. 5, pp. 313–321.

44. Degterev A., Huang Z., Boyce M., Li Y., Jagtap P., Mizushima N., Cuny G. D., Mitchison T. J., Moskowitz M. A., Yuan J. Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury. Nat Chem Biol, 2005, Vol.1, no.2, pp.112–119.

45. Denny M. F., Chandaroy P., Killen P., Caricchio R., Lewis E., Richardson B., Lee K., Gavalchin J., Kaplan M. Accelerated macrophage apoptosis induces autoantibody formation and organ damage in systemic lupus erythematosus. Journal of Immunology, 2006, Vol. 176, no. 4, pp. 2095–2104.

46. Deretic V. Autophagy in immunity and cell-autonomous defense against intracellular microbes. Immunol. Rev., 2011, Vol. 240, no.1, pp. 92–104.

47. Deter R. L., De Duve C. Influence of glucagon, an inducer of cellular autophagy, on some physical properties of rat liver lysosomes. J. Cell Biol., 1967, Vol. 33, no.2, pp. 437–449.

48. Díaz-Godínez C., Carrero J. C. The state of art of neutrophil extracellular traps in protozoan and helminthic infections. Bioscience Reports, 2019; 39(1): BSR20180916. doi:10.1042/bsr20180916.

49. Doitsh G., Galloway N. L. K., Geng X., Yang Z., Monroe K. M., Zepeda O., Hunt P., Hatano H., Sowinski S., Munoz-Arias I., Greene W. C. Cell death by pyroptosis drives CD4 T-cell depletion in HIV-1 infection. Nature, 2014, Vol. 505(7484), pp. 509–514.

50. Dondelinger Y., Aguileta M. A., Goossens V., Dubuisson C., Grootjans S., Dejardin E., Vandenabeele P., Bertrand M. RIPK3 contributes to TNFR1-mediated RIPK1 kinase- dependent apoptosis in conditions of cIAP1/2 depletion or TAK1 kinase inhibition. Cell Death Differ., 2013, Vol.20, no.10, pp.1381–1392.

51. Doster R. S., Rogers L. M., Gaddy J. A., Aronoff D. M. Macrophage Extracellular Traps: A Scoping Review. J. Innate Immun., 2017, Vol.10, no.1, pp.3–13.

52. Duvvuri B., Pachman L. M., Morgan G., Khojah A. M., Klein-Gitelman M., Curran M. L., Doty S., Lood C. Neutrophil extracellular traps in tissue and periphery in juvenile dermatomyositis. Arthritis Rheumatol., 2020, Vol.72, no. 2, pp. 348–358.

53. Dwivedi N., Radic M. Citrullination of autoantigens implicates NETosis in the induction of autoimmunity. Annals of the Rheumatic Diseases, 2013, Vol.73, no.3, pp. 483–491.

54. Eigenbrod T., Park J. H., Harder J., Iwakura Y., Nunez G. Cutting edge: critical role for mesothelial cells in necrosis-induced inflammation through the recognition of IL-1 alpha released from dying cells. J. Immunol., 2008, Vol.181, pp. 8194–8198.

55. Erwig L. P., Henson P. M. Immunological consequences of apoptotic cell phagocytosis. Am. J. Pathol., 2007, Vol. 171, no. 1, pp.2–8.

56. Fan F. H., Dong L. G. et al. Activation-induced necroptosis contributes to B-cell lymphopenia in active systemic lupus erythematosus. Cell Death & Disease, 2014, vol. 5, no. 9, article e1416. doi: 10.1038/cddis.2014.375.

57. Fink S. L., Cookson, B. T. Caspase-1-dependent pore formation during pyroptosis leads to osmotic lysis of infected host macrophages. Cell. Microbiol., 2006, Vol. 8, no. 11, pp. 1812–1825.

58. Fitzpatrick A. M., Holguin F., Teague W. G., Brown L. A. Alveolar macrophage phagocytosis is impaired in children with poorly controlled asthma. J Allergy Clin Immunol., 2008, Vol. 121, no. 6, pp. 1372–1378.

59. Fu R., Guo C., Wang S., Huang Y., Jin O., Haoqiang H., Chen J., Xu B., Zhou M., Zhao J., Sung S., Wang H., Gaskin F., Yang N., Fu S. Podocyte activation of NLRP3 inflammasomes contributes to the development of proteinuria in lupus nephritis. Arthritis & Rhematology, 2017, Vol. 69, no. 8, pp. 1636–1646.

60. Galluzzi L., Kepp O., Chan F. K.-M., Kroemer G. Necroptosis: Mechanisms and Relevance to Disease. Annual Review of Pathology: Mechanisms of Disease, 2017, Vol.12, no.1, pp. 103–130.

61. Galluzzi L., Vitale I., Abrams J. M., Alnemri E. S., Baehrecke E. H., Blagosklonny M. V., … Kroemer G. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death & Differentiation, 2012, Vol. 19, no.1, pp. 107–120.

62. Galluzzi L. A., Vitale I., Aaronson S., Abrams J., Adam D., Agostinis P……Kroemer G. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death & Differentiation, 2018, Vol. 25, no.3, pp. 486–541.

63. Gershov D., Kim S., Brot N., Elkon K. B. C-reactive protein binds to apoptotic cells, protects the cells from assembly of the terminal complement components, and sustains an antiinflammatory innate immune response: implications for systemic autoimmunity. The Journal of Experimental Medicine, 2000, Vol. 192, no. 9, pp. 1353–1364.

64. Granger V., Peyneau M., Chollet-Martin S., de Chaisemartin L. Neutrophil extracellular traps in autoimmunity and allergy: immune complexes at work. Front Immunol., 2019;10:2824. doi: 10.3389/fimmu.2019.02824.

65. Gupta A. K., Giaglis S., Hasler P., Hahn S. Efficient neutrophil extracellular trap induction requires mobilization of both intracellular and extracellular calcium pools and is modulated by cyclosporine A. 2014, PLoS One 2014;9:e97088. doi: 10.1371/journal.pone.0097088.

66. Gupta A. K., Joshi M. B., Philippova M., Erne P., Hasler P., Hahn S., Resink T. J. Activated endothelial cells induce neutrophil extracellular traps and are susceptible to NETosis-mediated cell death. FEBS Lett., 2010; 584, pp.3193–3197. doi: 10.1016/j.febslet.2010.06.006.

67. Gutierrez K. D., Davis M. F., Daniels B. P., Olsen T. M., Ralli-Jain P., Tait S., Jr M., Oberst A. MLKL activation triggers NLRP3-mediated processing and release of IL-1β independently of gasdermin-D. Journal of Immunology, 2017, Vol. 198, no. 5, pp. 2156–2164.

68. Harle G., Kowalski C., Dubrot J., Brighouse D., Clavel G., Pick R., Bessis N., Niven J., Scheiermann C., Gannage M., Hugues S. Macroautophagy in lymphatic endothelial cells inhibits T cell-mediated autoimmunity J. Exp. Med., 2021 Vol. 218 No. 6. e20201776 https://doi.org/10.1084/jem.20201776.

69. He M. X., McLeod I. X., Jia W., He Y. W. Macroautophagy in T lymphocyte development and function. Front Immunol., 2012, 3, 22. doi: 10.3389/fimmu.2012.00022.

70. Hodge S., Hodge G., Scicchitano R., Reynolds P. N., Holmes M. Alveolar macrophages from subjects with chronic obstructive pulmonary disease are deficient in their ability to phagocytose apoptotic airway epithelial cells. Immunol. Cell Biol., 2003, Vol.81, no.4, pp.289–296.

71. Hoffman H. M., Wanderer A. A. Inflammasome and IL-1β-mediated disorders. Curr.Allergy Asthma Rep., 2010, Vol.10, no. 4, pp.229–235.

72. Honarpisheh M., Desai J., Marschner J. A., Weidenbusch M., Lech M., Vielhauer V., Hans-Joachim Anders, Mulay S. R. Regulated necrosis-related molecule mRNA expression in humans and mice and in murine acute tissue injury and systemic autoimmunity leading to progressive organ damage, and progressive fibrosis. Bioscience Reports, 2016, 36(6), e00425–e00425. doi:10.1042/bsr20160336.

73. Jafari-Nakhjavani M. R., Abedi-Azar S., Nejati B. Correlation of plasma interleukin-18 concentration and severity of renal involvement and disease activity in systemic lupus erythematosus. J. Nephropathol., 2016, Vol. 5, no. 1, pp. 28–33.

74. Jariwala M. P., Laxer R. M. NETosis in Rheumatic Diseases. Current Rheumatology Reports, 2021, 23(2). doi:10.1007/s11926–020–00977–6.

75. Johansson U., Walther-Jallow L., Smed-Sorensen A., Spetz A. L. Triggering of dendritic cell responses after exposure to activated, but not resting, apoptotic PBMCs. J. Immunol., 2007, Vol.179, no.3, pp.1711–1720.

76. Jung J. Y., Koh B. R., Kim H. A., Jeon J. Y., Suh C. H. Autoantibodies to C-reactive protein in incomplete lupus and systemic lupus erythematosus. Journal of Investigative Medicine, 2014, Vol. 62, no. 6, pp. 890–893.

77. Kessenbrock K., Krumbholz M., Schönermarck U., Back W., Gross W., Werb Z., Gröne H., Brinkmann V., Jenne D. Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis. Nat. Med., 2009, Vol. 15, no.6, pp. 623–625.

78. Kaczmarek А., Vandenabeele Р., Krysko D. V. Necroptosis: The Release of Damage-Associated Molecular Patterns and Its Physiological Relevance. Immunity, 2013, Vol.38, no.2, pp.209–223.

79. Kahlenberg J. M., Carmona-Rivera C., Smith C. K., Kaplan M. Neutrophil extracellular trap-associated protein activation of the NLRP3 inflammasome is enhanced in lupus macrophages. J. Immunol., 2013, Vol.190, no. 3, pp.1217–1226.

80. Kalaaji M., Fenton K. A., Mortensen E. S., Olsen R., Sturfelt G., Alm P., Rekvig O. Glomerular apoptotic nucleosomes are central target structures for nephritogenic antibodies in human SLE nephritis. Kidney International, 2007, Vol. 71, no. 7, pp. 664–672.

81. Kaplan M. J., Apoptosis in systemic lupus erythematosus. Clinical Immunology, 2004, Vol. 112, no. 3, pp. 210–218.

82. Kato M., Ospelt C., Gay R. E., Gay S., Klein K. Dual Role of Autophagy in Stress-Induced Cell Death in Rheumatoid Arthritis Synovial Fibroblasts. Arthritis & Rheumatology, 2014, Vol. 66, no.1, pp. 40–48.

83. Kaushik S., Massey A. C., Mizushima N., Cuervo A. M. Constitutive activation of chaperone-mediated autophagy in cells with impaired macroautophagy. Mol. Biol. Cell, 2008, Vol. 19, no.5, pp. 2179–2192.

84. Kayagaki N., Warming S., Lamkanfi M., Vande Walle L., Louie S., Dong J., Newton K., Qu Y., Liu J., Heldens S., Zang J., Lee W., Roose-Girma M., Dixit V. Non-canonical inflammasome activation targets caspase-11. Nature, 2011, Vol. 479, 117–121.

85. Kerr J. F. R., Wyllie A. H., Currie A. R. Apoptosis: A Basic Biological Phenomenon with Wideranging Implications in Tissue Kinetics. British Journal of Cancer, 1972, Vol. 26, no.4, pp. 239–257.

86. Kessenbrock K., Krumbholz M., Schonermarck U., Back W., Gross W. L., Werb Z., Grone H., Brinkmann V., Jenne D. Netting neutrophils in autoimmune small-vessel vasculitis. Nat Med., 2009, Vol.15, no.6, pp. 623–625.

87. Khandpur R., Carmona-Rivera C., Vivekanandan-Giri A., Gizinski A., Yalavarthi S., Knight J. S., … Kaplan M. J. NETs Are a Source of Citrullinated Autoantigens and Stimulate Inflammatory Responses in Rheumatoid Arthritis. Science Translational Medicine,2013, 5(178), 178ra40–178ra40. doi:10.1126/scitranslmed.3005580.

88. Khoury M. K., Gupta K., Franco S. R., Liu B. Necroptosis in the Pathophysiology of Disease. The American Journal of Pathology, 2020, Vol.190, no. 2, pp. 272–285.

89. Kobayashi K., Kaneda K., Kasama T. Immunopathogenesis of Delayed-Type Hypersensitivity. Microscopy Research and Technique, 2001, Vol. 53, no.4, pp. 241–245.

90. Kobayashi N., Karisola P., Pena-Cruz V., Dorfman D. M., Jinushi M., Umetsu S.E………Freeman G. TIM-1 and TIM-4 glycoproteins bind phosphatidylserine and mediate uptake of apoptotic cells. Immunity. 2007, Vol.27, no.6, pp.927–940.

91. Kolly L., Busso N., Palmer G., Talabot-Ayer D., Chobaz V., So A. Expression and function of the NALP3 inflammasome in rheumatoid synovium. Immunology, 2010, Vol.129, no. 2, pp. 178–185.

92. Kono H., Karmarkar D., Iwakura Y., Rock K. L. Identification of the cellular sensor that stimulates the inflammatory response to sterile cell death. J. Immunol., 2010, Vol.184, no.8, pp. 4470–4478.

93. Kovacs J. R., Li C., Yang Q., Li G., Garcia I. G., Ju S., Roodman D. G., Windle J. J., Zhang X., Lu B. Autophagy promotes T-cell survival through degradation of proteins of the cell death machinery. Cell Death Differ., 2012, Vol.19, no.1, pp. 144–152.

94. Krainer J., Siebenhandl S., Weinhäusel A. Systemic autoinflammatory diseases. Journal of Autoimmunity, 2020, 102421. doi:10.1016/j.jaut.2020.102421.

95. Kril I., Havrylyuk A., Potomkina H., Chopyak V. Apoptosis and secondary necrosis of neutrophils and monocytes in the immunopathogenesis of rheumatoid arthritis: a cohort study. Rheumatology International., 2020, doi:10.1007/s00296–020–04642–0.

96. Kroemer G. R., Galluzzi L., Vandenabeele P., Abrams J., Alnermi E., Baehrecke E…………Melino G. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death. Cell Death Differ., 2009, Vol. 16, no.1, pp. 3–11.

97. Krysko D. V., Denecker G., Festjens N., Gabriels S., Parthoens E., D’Herde K., Vandenabeele P. Macrophages use different internalization mechanisms to clear apoptotic and necrotic cells. Cell Death Differ., 2006, Vol.13, no. 12, pp. 2011–2022.

98. Lamkanfi M., Sarkar A., Vande Walle L., Vitari A. C., Amer A. O., Wewers M. D., Tracey K. J., Kanneganti T. D., Dixit V. M. Inflammasome-dependent release of the alarmin HMGB1 in endotoxemia. J. Immunol., 2010, Vol. 185, no. 7, pp. 4385–4392.

99. Laster S. M., Wood J. G., Gooding L. R. Tumor necrosis factor can induce both apoptic and necrotic forms of cell lysis. J. Immunol., 1988, Vol. 141, no.8, pp. 2629–2634.

100. Lauber K., Bohn E., Kröber S. M., Xiao Y. J., Blumenthal S. G., Lindemann R. K., Marini P., Wiedig C., Zobywalski A., Baksh S., Xu Y., Autenrieth I., Schulze-Jsthoff K., Belka C., Stuhler G., Wesselborg S. Apoptotic cells induce migration of phagocytes via caspase-3-mediated release of a lipid attraction signal. Cell, 2003, Vol. 113, no.6, pp. 717–730.

101. Lawlor K. E., Khan N., Mildenhalletal A., Gerlic M., Croker B., Dcuz A………..Vince J. RIPK3 promotes cell death and NLRP3 inflammasome activation in the absence of MLKL. Nature Communications, 2015, 6:6282. doi: 10.1038/ncomms7282.

102. Lee J. W., M. Epardaud J., Sun J. E., Becker A. C., Cheng A. R., Yonekura J. K., Heath S. J. Peripheral antigen display by lymph node stroma promotes T cell tolerance to intestinal self. Nat. Immunol. 2007. Vol. 8, no. 2, pp.181–190.

103. Leffler J., Gullstrand B., Jonsen A., Nilsson J. A., Martin M., Blom A. M., Bengtsson A. Degradation of neutrophil extracellular traps covaries with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther., 2013, Vol.15(4):R84. doi:10.1186/ar4264.

104. Levine B., Mizushima N., Herbert W. Virgin Autophagy in immunity and inflammation. Nature, 2011, Vol. 469, pp.323–334.

105. Li J., McQuade T., Siemer A., Napetschnig J., Moriwaki K., Hsiao Y., Damko E., Moquin D., Walz T., McDermott A., Chan F., Wu H. The RIP1/RIP3 necrosome forms a functional amyloid signaling complex required for programmed necrosis. Cell, 2012, Vol.150, no. 2, pp. 339–350.

106. Li W., Yang Q., Mao Z. Chaperone-mediated autophagy: machinery, regulation and biological consequences. Cell. Mol. Life Sci., 2011, Vol. 68, no.5, pp. 749–763.

107. Li Y., Shen Y., Jin K., Wen Z., Cao W., Wu B., Wen R., Tian L., Berry G., Goronzy J., Weyand C. M. The DNA Repair Nuclease MRE11A Functions as a Mitochondrial Protector and Prevents T Cell Pyroptosis and Tissue Inflammation. Cell Metabolism, 2019, Vol. 30, no. 3, pp.477–492.

108. Liberale L., Carbone F., Vecchié A., Diaz-Cañestro C., Camici G., Montecucco F., Dallegri F., Bonaventura A. The Pathophysiological Role of Neutrophil Extracellular Traps in Inflammatory Diseases. Thrombosis and Haemostasis, 2018, Vol.118, no.1, pp. 6–27.

109. Lin N. Y., Beyer C., Gieb A., Kireva T., Scholtysek C., Uderhardt S., Enrique L. Munoz E. L., Dees C., …. Distler J. H. Autophagy regulates TNFα-mediated joint destruction in experimental arthritis. Ann. Rheum. Dis., 2013, Vol.72, no.5, pp.761–768.

110. Lleo, A., Selmi C., Invernizzi P., Podda M., Gershwin M. E. The consequences of apoptosis in autoimmunity. Journal of Autoimmunity, 2008, Vol. 31, no.3, pp. 257–262.

111. Lood С., Blanco L. P., Pumalike M. M., Carmona-Rivera C., De Ravin S., Smith C., Malech H., Ledbetter J., Elkon K., Kaplan M. Neutrophil extracellular traps enriched in oxidized mitochondrial DNA are interferogenic and contribute to lupus-like disease. Nature Medicine, 2016, Vol. 22, no. 2, pp. 146–153.

112. Lopalco G., Cantarini L., Vitale A., Iannone F., Anelli M. G., Andreozzi, L., Lapadula G., Galeazzi M., Rigante D. Interleukin-1 as a Common Denominator from Autoinflammatory to Autoimmune Disorders: Premises, Perils, and Perspectives. Mediators of Inflammation, 2015, 1–21. doi:10.1155/2015/194864