Fundamentos del diagnóstico y tratamiento del cáncer en adultos

2. Generación eléctrica de radiación ionizante: Las radiaciones se generan a través de fenómenos gatillados por electricidad, que no son permanentes; se les denominan radiaciones x y son la forma más habitual de entregar radioterapia “externa” en la actualidad.

FORMAS DE APLICAR LAS RADIACIONES IONIZANTES EN LOS PACIENTES ONCOLÓGICOS

Una forma práctica de dividir el método de entrega de este tratamiento se basa en la distancia entre la fuente emisora de radiación y el paciente:

1. Braquiterapia: Terapias resultantes al acercar íntimamente una fuente radiactiva, generalmente isótopos radioactivos sintéticos, a la zona que se desea tratar: por ejemplo un tumor no resecable o una zona ya operada, pero con alto riesgo de reaparición tumoral.

Los distintos tipos de braquiterapia pueden ser divididos de diferentes maneras, según:

a. Forma de acceder a la zona de tratamiento: Intersticial, insertando materiales radioactivos hasta el tejido tumoral a través de agujas que sirven de guía o endocavitaria, instalando la fuente dentro de una cavidad anatómica, por ejemplo la cavidad útero-vaginal.

b. Tiempo de permanencia en la zona “target”: Transitoria, acercando la fuente radioactiva a la zona a tratar (ej. cuello uterino) durante un tiempo determinado por la velocidad de entrega de la fuente utilizada, y definitiva, instalando fuentes radiactivas permanentes en el tejido (ej. próstata).

c. Velocidad de entrega de una dosis prescrita: Alta tasa (>12 Gy/ min, como el Iridio-192), media, o baja tasa de dosis (<2 Gy/min, como el Cesio-137). Por ejemplo, la misma dosis de radioterapia se puede entregar en minutos usando braquiterapia con Iridio-192 versus en horas al usar Cesio-137.

2. Teleterapia o Radioterapia externa: La fuente de radiación se encuentra alejada del objetivo; es, en la actualidad, la forma más utilizada de radioterapia:

a) Contenedores de Isótopos radioactivos (ej. unidades de cobalto-60): Contienen un isótopo radioactivo en un espacio blindado que impide la fuga de radiación, a menos que se abra una compuerta especial que permite la dirección de los haces de radiación hacia un objetivo determinado. Su uso está en franca disminución por razones principalmente de seguridad y toxicidad.

b) Aceleradores lineales de electrones o LINACS: Las más usadas en la actualidad generan una fuente de electrones, que al impactar con materiales metálicos especiales (ej. tungsteno) liberan energía, llamada Rayos X. Son mucho más seguras que los contenedores, ya que no cuentan con material en permanente emisión de radiación. Su estructura, más moderna, permite realizar tratamientos más ajustados a las necesidades del paciente, minimizando el impacto en tejidos vecinos sanos, entre otras ventajas.

DESARROLLO TECNOLÓGICO EN EL CÁLCULO Y ADMINISTRACIÓN DE RADIACIÓN

Durante los últimos años han surgido nuevas técnicas de radioterapia, gracias a la evolución de la maquinaria de entrega de radiación, la incorporación de las imágenes a la planificación de los tratamientos (ej. tomografía computada) y, finalmente, a la optimización de los algoritmos para los cálculos matemáticos necesarios.

Así, se ha logrado, entre otras cosas, mejorar la precisión de la llegada de la radiación al objetivo, entregar mayores dosis con menores efectos colaterales y acortar los tratamientos. Asimismo, para algunas indicaciones se ha podido reducir drásticamente el número de sesiones, habitualmente llamadas “fracciones” (ej. una semana en lugar de ocho).

1. Técnica clásica: De utilización inhabitual en la actualidad, prácticamente solo con fines paliativos; se basa en planificación 2D, con uso de gammagrafías (radiografías). Tiene grandes limitaciones técnicas, dado que no se tiene información de la disposición de los tejidos blandos subyacentes a la hora de intentar evitar radiación a los órganos que se desea preservar, también llamados “órganos en riesgo” (“OAR” del inglés “Organs at risk”).

2. Técnica 3D conformacional: En la actualidad es de las más usadas. La planificación se basa en imágenes de una tomografía computada que se reconstruye digitalmente, en 3D, para definir en forma precisa las localizaciones que requieren tratamiento y las que requieren protección por su cercanía; el cálculo de la distribución de radiación logra mayor precisión, dado que toma en consideración, por ejemplo, los tejidos que debe penetrar (ej. aire, hueso, grasa, etc.).

3.Técnicas de modulación de intensidad de radiación: Son producto de la optimización tecnológica de la técnica conformacional 3D. Logran figuras geométricas más complejas que permiten mejores índices terapéuticos, maximizando la radiación a las zonas que se quieren tratar, disminuyendo a la vez el daño a los “OAR”. Entre ellas están la radioterapia por intensidad modulada (“IMRT” del inglés “Intensity modulated radiation therapy”) y las llamadas terapias rotativas o arcoterapia (IMAT, VMAT, etc.). La radioterapia IGRT o radioterapia guiada por imágenes (“Image guided radiation therapy”) se logra en aceleradores que tienen incluidos dispositivos de adquisición de imágenes, tomándolas justo en el momento previo al inicio del tratamiento, de forma de confirmar su precisión sesión a sesión.

4.Radioterapia hipofraccionada estereotáxica (por sus siglas “SRS” del inglés “Stereotactic radiation therapy” o “SBRT” por “Stereotactic body radiation therapy”), también conocida como radiocirugía. Agrega, a lo expuesto en el apartado previo, una precisión milimétrica, gracias a la estricta fijación del área a tratar en el paciente, asociada a algún sistema de IGRT de alta precisión. Incluso, para algunas indicaciones (ej. tumores pulmonares, que varían su posición con el movimiento respiratorio), el sistema es capaz de “perseguir” el área a tratar.

Se puede realizar con sofisticados equipos de cobalto (“Gamma-knife”, solo para radiocirugía cerebral), con aceleradores lineales modernos (de utilidad en prácticamente cualquier localización corporal) o con aceleradores lineales montados en brazos robóticos (“CyberKnife”, por ejemplo).

La dosis prescrita puede entregarse en una o en varias sesiones. La importancia de esta modalidad de radioterapia es que agrega algunos mecanismos adicionales de destrucción celular (ej. daño vascular, mayor estimulación de la respuesta inmune, entre otros) y puede, en algunas localizaciones, lograr un control local comparable al tratamiento quirúrgico (ej. tumores cerebrales profundos y cánceres pulmonares en pacientes inoperables). En la actualidad sus usos están en expansión.

PROCESO DE PLANIFICACIÓN DEL TRATAMIENTO

1. Consulta clínica: Como cualquier evaluación médica, incluye el análisis de la historia, examen físico y resultados de métodos diagnósticos complementarios (ej. imágenes). Tras esta evaluación se define el rol de la radioterapia para el caso particular incluyendo su dosis y número de sesiones; al paciente se le describen los resultados esperables y los potenciales efectos adversos, tanto agudos como tardíos.

2.Toma de la tomografía de simulación: Se hace en la institución que realiza el tratamiento, dado que requiere permanentes calibraciones y controles de calidad. Posteriormente, si es necesario, esas imágenes se pueden “fusionar” con imágenes externas de mejor calidad o precisión (ej. RM, PET, etc.) para identificar con mayor precisión estructuras fundamentales en la planificación.

3.Contorneado de zonas relacionadas con el tratamiento y las áreas a proteger: Es una labor eminentemente médica; se definen las zonas a tratar considerando diversos factores, entre ellos la localización del tumor visible, potenciales áreas de diseminación microscópica para el caso de tratamientos curativos, y órganos en riesgo de toxicidad.

4.Cálculo dosimétrico: Corresponde al diseño del tratamiento según la técnica a utilizar (ej. conformacional 3D, IMRT, etc.); está principalmente a cargo de físicos médicos o tecnólogos médicos especializados.

5.Inicio del tratamiento y monitorización periódica de la tolerancia: Se realiza con controles al menos semanales, donde se monitorea la condición clínica del paciente y la aparición de eventuales efectos secundarios, tratándolos si corresponde (FIGURA 3-5).

FIGURA 3-5 • ARRIBA: EQUIPO DE RADIOTERAPIA EXTERNA CON SISTEMA DE INMOVILIZACIÓN PARA RADIOTERAPIA ESTEREOTÁXICA CORPORAL. ABAJO: PACIENTE RECIBIENDO TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA EXTEREOTÁXICA CORPORAL CON COMPRESIÓN ABDOMINAL PARA REDUCIR MOVIMIENTOS RESPIRATORIOS.

Imágenes cortesía Dr. Tomás Merino.

INDICACIONES ACTUALES DE LA RADIOTERAPIA

La radioterapia puede usarse en prácticamente cualquier localización. Al igual que otros tratamientos oncológicos, la radioterapia puede usarse sola o en combinación con otras modalidades (ej. quimiorradioterapia, al administrarse concomitantemente con quimioterapia), y, al igual que otros tratamientos, puede tener, a grandes rasgos, intención curativa o paliativa:

1. Terapias con intención curativa: La radioterapia forma parte de un esquema de tratamiento cuyo objetivo es el control completo de la enfermedad oncológica y por lo tanto su curación. Según el tipo de tumor, el estado del avance de la enfermedad y las condiciones del paciente que recibirá el tratamiento, se pueden dividir en:

a. Neoadyuvante: Uso previo a la cirugía. Ejemplos de uso actual son el cáncer rectal localmente avanzado, donde puede hacerse radioterapia sola –o combinada con quimioterapia– antes de la resección del tumor rectal, y el cáncer de esófago operable, en el cual se irradia en concomitancia con quimioterapia antes de la esofagectomía.

b. Adyuvante: Uso posterior a cirugía, con el fin de minimizar el riesgo de reaparición de la enfermedad en la localización donde se resecó. Ejemplos actuales son el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, y el tratamiento en tumores de la vía aerodigestiva superior (llamados en conjunto de cabeza y cuello), tras la cirugía, cuando se presentan ciertos elementos de riesgo de recurrencia local.

c.Definitiva: En ella la radioterapia, algunas veces administrada en conjunto con quimioterapia para aumentar su efectividad, se usa para curar la enfermedad, sin necesidad de una cirugía de resección posterior. Ejemplos de estos tratamientos son el cáncer de próstata, donde en ocasiones se administra la radioterapia junto con terapia endocrina, el cáncer de cuello uterino, donde típicamente se asocia quimioterapia concomitante, y algunos tumores pulmonares, esofágicos y de cabeza y cuello, entre otros.

2. Terapias con intención paliativa: No persigue fines curativos, sino aliviar síntomas (ej. dolor por metástasis óseas) o tratar complicaciones específicas, que pueden deteriorar la calidad de vida y/o amenazar la vida del paciente. Como ejemplos podemos citar el tratamiento del síndrome de vena cava superior, o la detención del sangrado por un tumor digestivo. Como puede inferirse, existen múltiples indicaciones de estos tratamientos y pueden ser muy útiles.

Complicaciones de la radioterapia

Las complicaciones o toxicidades del tratamiento se deben a efectos sobre tejidos sanos, adyacentes a las áreas de tratamiento, pese a los esfuerzos por someterlos a la menor cantidad de radiación posible. El tipo de molestia o complicación dependerá del órgano que se vea afectado.

La toxicidad de la radioterapia se puede presentar en forma aguda, durante el tratamiento y hasta los tres meses siguientes, o crónica, vale decir posterior a tres meses de finalizada la radioterapia. Es importante que para la aparición de estas complicaciones crónicas o tardías no existe una fecha tope y pueden presentarse muchos años después.

Las reacciones agudas se presentarán de acuerdo a la zona irradiada. Algunos ejemplos:

a. Mucositis o inflamación de mucosas, usualmente se observa tras el tratamiento de regiones de cabeza y cuello, cáncer gástrico, cáncer cérvico uterino, etc.

b. Dermitis y alopecía, cuando la piel y/o el cuero cabelludo están cerca del área de tratamiento, se produce eritema, dolor, ulceración, caída del cabello, etc.

c. Alteraciones de la hematopoyesis, por daño de la médula ósea al irradiar parte del esqueleto axial (ej. pelvis).

Las reacciones crónicas también son de naturaleza variada y dependen de la zona de tratamiento. Podemos citar el cese de las funciones hormonales (ej. al irradiar órganos reproductivos), daño pulmonar crónico, toxicidad cardiaca, toxicidad ósea con fracturas, etc. En la piel también pueden aparecer cambios crónicos post radioterapia (ej. telangiectasia, fibrosis, etc.).

Todos estos efectos están relacionados con factores del tratamiento (dosis por sesión, número de sesiones, técnica ocupada, etc.), del tumor (localización, tamaño, etc.) y del paciente (edad, comorbilidades, etc.), reconociéndose además una condición de sensibilidad idiosincrática individual a la radiación. Lo importante para el médico no especialista es considerar que cualquier zona que fue irradiada puede presentar en forma aguda o tardía, sin fecha tope, efectos secundarios de la radiación. 63

Una complicación tardía muy importante de la radioterapia es la aparición de segundos tumores primarios, llamados radioinducidos, como consecuencia del daño genético subletal producido en las células de los órganos de riesgo. Se estima que los segundos tumores radioinducidos afectan hasta a un 9% de los sobrevivientes por más de doce años, siendo mayor el riesgo mientras menor fue la edad al momento de la exposición.

Cirugía en el manejo del cáncer

Los tumores sólidos, salvo excepciones (ej. algunos pacientes con tumores de células germinales, enfermedad trofoblástica, etc.), se curan usando siempre como parte de su tratamiento una terapia local. La mayor parte de las veces se trata de cirugía, pero en algunos tumores puede servir para el mismo efecto la radioterapia (ej. cuello uterino). En ciertos sitios primarios de cáncer, cuando se encuentra enfermedad localizada, tanto la cirugía como la radioterapia pueden ser alternativas válidas de tratamiento definitivo (ej. cáncer de próstata).

En otro aspecto, también existe un rol de la cirugía para la prevención del cáncer, en sujetos de alto riesgo. En la actualidad esta conducta está más aceptada para portadores de algunas alteraciones genéticas predisponentes a cáncer. En ellos la cirugía profiláctica, extirpando un órgano que no es vital y que tiene un alto riesgo de desarrollo de cáncer, puede ser de utilidad. Como ejemplos se pueden nombrar pacientes con poliposis adenomatosa familiar, en los cuales la colectomía puede prevenir el desarrollo de cáncer de colon, o bien portadoras del gen BRCA 1 o 2, en las cuales la mastectomía profiláctica puede disminuir el riesgo de cáncer de mama y la salpingooforectomía bilateral disminuir el riesgo de cáncer de mama y de ovario.

Manejo de tumor primario

Para el tratamiento de muchos cánceres, sobre todo con intención curativa, la cirugía del tumor primario es un pilar fundamental de la terapia y puede ser lo único necesario para lograr la curación. En algunas localizaciones existe más de una alternativa, del punto de vista quirúrgico, para la resección del tumor. Tomando el cáncer de mama como ejemplo, el tumor primario puede ser tratado con mastectomía parcial (también llamada “tumorectomía”, en inglés “Lumpectomy”, en la foto) o con mastectomía total (FIGURA 3-6).

FIGURA 3-6 • RESECCIÓN DE LESIÓN MAMARIA MEDIANTE TUMORECTOMÍA O MASTECTOMÍA PARCIAL.

Imágenes cortesía Dr. Mauricio Camus.

Interacción de la cirugía con otras modalidades de tratamiento

Para algunos casos, en los cuales la probabilidad de recidiva (recurrencia) local es alta, se adiciona radioterapia después de la resección del tumor (ej. cáncer de mama tratado con tumorectomía o mastectomía parcial). Asimismo, en algunos pacientes puede requerirse radioterapia antes de la cirugía (“radioterapia neoadyuvante”). Como ejemplo, en sarcoma de partes blandas se acepta que la radioterapia preoperatoria puede ayudar a disminuir la recurrencia local y a evitar la amputación de la extremidad afectada.

En otros pacientes, hablando en general de tratamiento con intención curativa, puede ser preferible utilizar quimioterapia antes de la cirugía (“quimioterapia neoadyuvante”). Como ejemplos están el cáncer de mama localmente avanzado o el sarcoma de Ewing. En la misma línea, algunos pacientes reciben quimioterapia antes y después de operarse, como ocurre con algunos casos de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal operadas con intención curativa.

Por último, dentro de este mismo tema, hay tumores en los cuales se usa radioterapia y quimioterapia combinadas (“quimiorradioterapia”) antes de la cirugía, como en cáncer de recto localmente avanzado, o bien después de la cirugía, como en cáncer de cabeza y cuello operado, cuando hay factores que indican alto riesgo de recurrencia en la biopsia de la pieza quirúrgica. 65

Tratamiento de los linfonodos regionales, linfonodo centinela, disección linfática regional

Para muchos tumores sólidos el manejo quirúrgico también incluye el manejo de los linfonodos. Estos reciben la diseminación linfática desde el tumor primario; no se consideran metástasis a distancia siempre que se trate de metástasis a los grupos linfáticos regionales (ej. axilares serían regionales en el caso de la mama, no así cervicales o mediastínicos).

Dentro de los posibles motivos para realizar una disección linfática, o sea extirpar los linfonodos regionales, se encuentran:

a. Lograr una adecuada etapificación patológica, para definir la necesidad de algún tratamiento adyuvante post quirúrgico.

b. Tratar la enfermedad neoplásica propiamente tal, en tres escenarios distintos:

i. Disección profiláctica (sin haberse demostrado metástasis linfáticas), lo que podría ser curativo si se detecta lesión que solo se ha diseminado en forma microscópica a los linfonodos. Lamentablemente, en la mayoría de los casos no podemos saber si ya hay diseminación sistémica, por lo que esta información podría ser útil para definir el esquema de tratamiento sistémico (ej. agregar quimioterapia en caso de detectarse compromiso linfático en cáncer de mama). El problema de esta modalidad de tratamiento es que agrega morbilidad y no tiene ninguna utilidad en todos los casos con linfonodos negativos.

ii. Disección electiva para linfonodos palpables o sospechosos de enfermedad diseminada a los linfáticos regionales, que podría ser curativa consiguiendo un buen control local, pero sabiendo que existe un mayor riesgo de diseminación sistémica, por lo que en la gran mayoría de estos casos debe agregarse terapia sistémica.

iii. Disección paliativa, para tratar síntomas, por ejemplo ante linfonodos aumentados de tamaño que produzcan síntomas compresivos.

El linfonodo centinela es el primer linfonodo que recibe drenaje linfático aferente desde un tumor primario. Puede identificarse mediante distintas técnicas (ej. mapeo linfático con inyección de marcadores radiactivos, inyección de tinta azul, etc.). Dentro del tratamiento quirúrgico de algunos cánceres (ej. mama, melanoma), se encuentra validado para la etapificación linfática en pacientes sin compromiso clínico de los linfonodos, o sea sin enfermedad tumoral evidente al examen físico. En términos generales, si el linfonodo centinela está negativo, vale decir sin células tumorales al examen microscópico, se asume que el resto de los linfonodos no están comprometidos y no se realiza la disección completa de la cadena linfática. Por el contrario, si el linfonodo centinela tiene metástasis, se procede a la disección completa.

Usando el linfonodo centinela para la etapificación linfática puede evitarse la resección innecesaria de linfonodos no afectados por metástasis, buscando disminuir la morbilidad asociada a una disección completa de toda la cadena linfática regional. Por ejemplo, la disección de linfonodos axilares se usa para el tratamiento del cáncer de mama, y tiene como morbilidades asociadas lesión nerviosa (que se manifiesta como parálisis o parestesia), seroma, hematoma, infección, reducción del rango de movilidad de la extremidad superior, y linfedema crónico (FIGURA 3-7).

FIGURA 3-7 • RESECCIÓN DEL CONTENIDO ADIPOSO Y LINFÁTICO AXILAR HASTA EL NIVEL 2, CONSERVANDO LOS NERVIOS PECTORAL MEDIAL, INTERCOSTOBRAQUIAL, TORÁCICO LARGO Y TORACODORSAL, EN PACIENTE CON CÁNCER DE MAMA.

Imagen cortesía Dr. Mauricio Camus.

Conceptos de R0, R1, R2. Márgenes

Estos conceptos se aplican a pacientes con lesiones tumorales resecadas:

• Resección R0: Se logra remoción completa de todo el tumor, con examen microscópico de los márgenes que no muestran células tumorales. Habitualmente este concepto se aplica a pacientes que, tras la cirugía, no tienen más enfermedad tumoral detectable en otras localizaciones.

• Resección R1: Los márgenes de las piezas resecadas demuestran células tumorales al observarlos al microscopio; implica que hay enfermedad microscópica residual en el lecho operado.

• Resección R2: Hay porciones de tumor visibles a simple vista que no fueron resecadas, vale decir hay enfermedad macroscópica residual.

Para la curación del cáncer tratado quirúrgicamente se busca siempre la obtención de márgenes adecuados, los cuales varían según el origen del tumor extirpado y muchas veces se trata de consensos. Como ejemplo, en cáncer de mama invasor se consideran adecuados márgenes negativos, o sea sin células tumorales en el borde marcado con tinta por el patólogo en la pieza operatoria, independiente de la distancia entre las células tumorales y el margen obtenido. Para cáncer de mama in situ, por otro lado, el óptimo es un margen de al menos 2 mm (FIGURA 3-8).

FIGURA 3-8 • MICROSCOPÍA MOSTRANDO CÉLULAS TUMORALES ALEJADAS DEL BORDE ENTINTADO.

Imagen cortesía Dr. Mauricio Camus.

Cirugía en cáncer avanzado

En pacientes con enfermedad avanzada, en los cuales el tratamiento no busca curar la enfermedad (ej. cáncer de mama con metástasis a distancia) la cirugía del tumor primario o de las metástasis pueden ayudar desde el punto de vista sintomático (ej. resección del tumor primario de mama cuando este produce dolor) o para prevenir complicaciones (ej. fijación profiláctica de metástasis ósea con alto riesgo de fractura).

En algunos pacientes seleccionados con enfermedad avanzada, ya sea irresecables o con metástasis a distancia, la cirugía o resección de las metástasis puede ayudar al tratamiento de su enfermedad (Ver capítulo “Manejo inicial y pronóstico en el paciente con cáncer avanzado”). Dentro de sus objetivos pueden estar paliar síntomas, tratar complicaciones, disminuir la carga de enfermedad tumoral, proporcionar un tiempo sin necesidad de terapia sistémica o, en una minoría de los casos, intentar la curación (ej. cáncer colorrectal). Como ya se dijo, para la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica por tumores sólidos el tratamiento es eminentemente sistémico, y las terapias locales quedan reservadas solo para manejo de síntomas (ej. dolor) o complicaciones (ej. compresión medular).

Cirugía para reconstrucción o rehabilitación post tratamiento de cáncer

La cirugía reconstructiva puede ayudar a mejorar la función y/o el aspecto del órgano resecado para el tratamiento del cáncer. Las técnicas de rotación de colgajos miocutáneos y de anastomosis microvascular han mejorado en forma importante la posibilidad de reconstruir áreas dañadas por cirugías extensas o radioterapia. Como ejemplos están la reconstrucción mamaria post mastectomía (FIGURA 3-9), o las reparaciones con colgajo tras resecciones amplias de melanoma. 69

FIGURA 3-9 • LA FOTO MUESTRA UNA RECONSTRUCCIÓN MAMARIA INMEDIATA BILATERAL, CON COLGAJO MIOCUTÁNEO DE RECTO ABDOMINAL. SEGÚN LO QUE SE APRECIA EN LA FOTO DE LA IZQUIERDA, LA PACIENTE TIENE INICIALMENTE UNA CICATRIZ EN LA MAMA DERECHA, POR LO QUE PUEDE TRATARSE DE UN CÁNCER DE MAMA DERECHO CON TRATAMIENTO CONSERVADOR DE LA MAMA PREVIO, Y AHORA UNA MASTECTOMÍA TOTAL DERECHA MÁS MASTECTOMÍA TOTAL PROFILÁCTICA A IZQUIERDA.

Imágenes cortesía Dr. Mauricio Camus.

PARA SABER MÁS

1. “Cancer Treatment”. Web del Instituto nacional del cáncer de Estados Unidos (National Cancer Institute): https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment Accedido el 3.3.20.

2. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: the next generation. Cell. 2011 Mar 4;144(5):646-74. doi: 10.1016/j.cell.2011.02.013. Review. PubMed PMID: 21376230.

3. Scott AM, Wolchok JD, Old LJ. Antibody therapy of cancer. Nat Rev Cancer. 2012 Mar 22;12(4):278-87. doi: 10.1038/nrc3236. Review. PubMed PMID: 22437872.

4. Keefe DM, Bateman EH. Tumor control versus adverse events with targeted anticancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2011 Dec 20;9(2):98-109. Doi: 10.1038/nrclinonc.2011.192. Review. PubMed PMID: 22182972.

5. Chabner BA, Roberts TG Jr. Timeline: Chemotherapy and the war on cancer. Nat Rev Cancer. 2005 Jan;5(1):65-72. doi: 10.1038/nrc1529. Review. PubMed PMID: 15630416.

6. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade. N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):158-168. Doi: 10.1056/NEJMra1703481. Review. PubMed PMID: 29320654. 70

7. Samant R, Gooi AC. Radiotherapy basics for family physicians. Potent tool for symptom relief. Can Fam Physician. 2005 Nov;51:1496-501. Review. PubMed PMID: 16353832; PubMed Central PMCID: PMC1479480.

8. Citrin DE. Recent Developments in Radiotherapy. N Engl J Med. 2017 Sep 14;377(11):1065-1075. doi: 10.1056/NEJMra1608986. Review. PubMed PMID: 28902591.

9. Kirkpatrick, J. P., Kelsey, C. R., Palta, M., Cabrera, A. R., Salama, J. K., Patel, P., Perez, B. A., Lee, J. and Yin, F. (2014), Stereotactic body radiotherapy: A critical review for nonradiation oncologists. Cancer, 120: 942-954. doi:10.1002/cncr.28515

10. https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/types/surgery Accedido el 3.3.20.