Das Psoriasis-Syndrom

KC gehören im Zusammenhang mit Wundheilungsprozessen zu den Zielzellen von VEGF und exprimieren dementsprechend konstititiv VEGF-Rezeptoren (VEGFR-1, VEGFR-2) [99]. Psoriatische, läsionale wie nicht läsionale KC überexprimieren VEGFR-1/-2. Während in gesunder Haut diese VEGFR nur im Bereich des Stratum basale und in suprabasalen KC nachgewiesen werden, exprimieren psoriatische KC VEGFR-1/-2 in allen Schichten der Epidermis. In nichtläsionaler psoriatischer Haut fehlen diese VEGFR lediglich im Stratum corneum, während in läsionaler Haut VEGFR-1/-2 auch im parakeratotischen Stratum corneum vorhanden sind [100]. Für die Expression von VEGFR-1/-2 gilt: normale Haut < nicht läsionale psoriatische Haut < periläsionale < läsionale psoriatische Haut [100]. Psoriatische KC halten durch autokrine VEGF-Stimulation ihre VEGF-Rezeptorexpression aufrecht [100, 101].

Abbildung 2: VEGFR-Expression in gesunder, unbefallener und läsionaler Haut

VEGF ist bei Psoriasis-Erkrankten auch im Blutserum erhöht, und die VEGF-Serumkonzentration korreliert mit der Schwere der Erkrankung [17].

2.18.2 TGF-ß1

TGF-ß ist ein multipotenter Wachstumsfaktor und kommt in den drei Isoformen TGF-ß1, 2 und 3 vor. Er wird von den meisten Zellen exprimiert und als Teil eines „Large Latent Complex“ (LLC) in inaktiver Form in den Extrazellulärraum sezerniert, wo er nichtkovalent an Matrixproteine gebundene Depots bildet. Unter nichtpathologischen Bedingungen hemmt TGF-ß u.a. epitheliale Zellproliferation, reguliert Zelldifferenzierung und Zellwachstum. Freies TGF-ß1 hat in gesunder Haut eine sehr kurze Halbwertzeit, und ist daher in gesunder Haut kaum nachzuweisen [102]. Im Gegensatz zu gesunder oder nicht befallener Haut, die im Stratum basale eine ausgeprägte Expression der TGF-ß-Rezeptoren zeigt, lassen sich in der läsionalen Epidermis kaum TGF-ß-Rezeptoren nachweisen [103]. Gleichzeitig sind TGF-ß2 und -ß3 in der psoriatischen Haut im Gegenatz zu gesunder Haut abwesend [104]. TGF-ß1, in gesunder Haut kaum nachweisbar, ist in der läsionalen, psoriatischen Haut überexprimiert [105] und die TGF-ß1-Serumkonzentration korreliert mit der Schwere der Erkrankung [106], [107].

2.18.3 TNFα, IL-17A, IL-22, IL-23

TNFα

TNFα ist ein inflammatorisches Zytokin, das in der Haut von Mφ, KC [108], Langerhanszellen (LC), MC, aktivierten Lymphozyten und EC gebildet werden kann [109: S. 76-77], und u.a. die Zytotoxizität von Mφ steigert. TNFα wird in den psoriatischen Läsionen intraepidermal sowie in den perivaskulären Bereichen der oberen Dermis gesteigert exprimiert. Gelangt TNFα im Rahmen einer lokalen Überproduktion oder bei septischer Streuung in die Blutzirkulation, kann es zu Allgemeinreaktionen von Fieber bis zur Schocksymptomatik kommen. Bei aktiver Psoriasis lassen sich erhöhte TNFα-Blutserumspiegel nachweisen [109: S. 76-77], wodurch die gravierende systemische Relevanz der Psoriasis deutlich wird.

IL-17A

IL-17A wird von Th17-Zellen nach Stimulation durch IL-23 (s.u.) freigesetzt, es kann aber auch in großem Umfang von PMN [110, 111: S. 30] und Mφ [112] produziert werden. Es ist ein zentrales Zytokin für die Koordination von Immunreaktionen und dient in der Haut wesentlich der Abwehr von Mykosen und bakteriellen Infektionen. IL-17 wirkt am IL-17A-Rezeptor (IL-17R), der von Epithelzellen (EC, KC), Fibroblasten, glatten Muskelzellen, PMN, Eosinophilen und Lymphozyten exprimiert wird. Es induziert dort die Sekretion proinflammatorischer Zytokine und Peptide wie VEGF, IL-6, CXCL-8 (IL-8), GM-CSF und AMPs [111: S. 14-15, 113: S. 11-13]. M. Fischer-Stabauer konnte 2015 in seiner interessanten Dissertation nachweisen, dass das in Psoriasisläsionen chronisch erhöhte IL-17A aus einem Mischinfiltrat von Th17-Zellen und PMN stammt. IL-17A ist intraläsional und im Blutserum von Psoriasispatienten deutlich erhöht [114, 115].

IL-22

IL-22 wird von DC und T-Zellen freigesetzt und aktiviert das angeborene Immunsystem zur Abwehr bakterieller Infekte. In der Haut zielt IL-22 hauptsächlich auf die Aktivierung von KC ab [116: S. 71], in denen es eine verstärkte Freisetzung von AMPs und Granulozyten aktivierender Zytokine auslöst. IL-22 bewirkt z.B. die Induktion der mRNA-Expression von BD2 (s. 2.17) [117]. Quelle der gesteigerten IL-22-Produktion in Psoriasis-Läsionen sind aktivierte Th1-, Th17- und Th22-Zellen [116: S. 15 2. Absatz, 118], wobei interessanterweise wahrscheinlich Th1-Zellen die Hauptquelle des läsionalen IL-22 sind [119]. IL-22 ist intraläsional und im Blutserum von Psoriasis-Erkrankten deutlich erhöht, und die Schwere der Erkrankung korreliert mit dem IL-22-Serumspiegel [120, 121].

IL-23

IL-23 ist der wichtigste Überlebens- und Wachstumsfaktor für Th17-Zellen, dessen physiologische Aufgabe in spezifischer Hilfestellung bei der Elimination von extrazellulären Bakterien und Pilzinfektionen gesehen wird. IL-23 sichert das Überleben von Th17-Zellen und aktiviert PMN und Mφ [122]. Es wird von Antigen präsentierenden Zellen (APC) wie Mφ, Monozyten, DC und aktivierten KC [123] als Reaktion auf PAMP- oder DAMP-Wahrnehmung [124], oder im Rahmen einer „endoplasmatisches Retikulum“ (ER)-Stressantwort freigesetzt [125]. Eine ER-Stressantwort erfolgt z.B., wenn vom ER eine Bedrohung der intrazellulären Ca2+- Homöostase registriert wird. So überrascht es nicht, dass IL-23 auch entzündungshemmende Eigenschaften besitzt, die als „Inflammationsbremse“ gestresster APC zum Einsatz kommen können. A. N. Sieve et al. (2010) haben nachgewiesen: IL-23 reduziert über den IL-12-Rezeptor die IL-12-„Responsiveness“ von Lymphozyten und senkt insbesondere die IL-12 induzierte IFNγ-Synthese [126]. IL-23 ist in Psoriasisläsionen deutlich erhöht [127, 128].

Th17-Zellen

Th17-Zellen entwickeln sich aus naiven T-Zellen durch Costimulation von TGF-ß1, IL-1, IL-6, IL-16, IL-21 und IL-23. Th17-Zellen setzen besonders die Zytokine IL-17 und IL-22 frei [129], können aber auch IL-10 produzieren und damit ihre eigene inflammatorische Wirkung begrenzen [130, 131]. Sie sind, wie die von ihnen freigesetzten Zytokine, physiologisch mit der Abwehr extrazellulärer, mikrobieller Infektionen betraut und sind bei verschiedenen, entzündlichen Erkrankungen überexprimiert. Th17-Zellen sind in psoriatischen Läsionen so stark überrepräsentiert, dass man die Psoriasis heute sogar als eine Th17-getriebene Erkrankung bezeichnet.

2.18.4 IL-10, IL-4, IL-13

IL-10 wird von manchen Immunologen als „Master Regulator of Immunity to Infection“ bezeichnet [132], weil es mit umfassenden, antiinflammatorischen Eigenschaften ausgestattet ist, und nicht nur Th1-Zytokine, sondern auch Th2-Zytokine regulieren kann. So ist es z.B. auch in der Lage, eine Überexpression von IL-4, IL-5 und IL-13 zu verhindern [132]. IL-10 wird von Immunzellen wie MC [133], Mφ, DC, EC, B-Zellen, Treg und von verschiedenen CD8+ und CD4+ T-Zellen freigesetzt[132]. In der gesunden Epidermis setzen KC IL-10 in geringen Mengen konstitutiv frei [134, 135] und beeinflussen damit die lokale Immunbalance antiinflammatorisch. IL-10 kann die MHC-II- und CD80/86- Expression auf Monozyten und Mφ hemmen, limitiert die Freisetzung der proinflammatorischen Zytokine IL-1α, IL -1ß, IL-6, IL-12, IL-18, TNFα, IL-8 und schränkt direkt die Proliferation von T-Zellen und deren Produktion von IL-2, IFN-γ, IL-4, IL-5 und TNFα ein [132, 136-138]. Insbesondere kann IL-10 indirekt die Produktion von IL-17A durch Th17-Zellen hemmen [112].

Die herausragenden Eigenschaften von IL-10 sollen noch einmal kompakt genannt werden: Induktion von Treg-Zellen, Hemmung der Antigenpräsentation von APC [139: S. 31 Zeile 5-6], Hemmung der Synthese von Th17-polarisierenden Zytokinen [139: S. 31 Zeile 17-21], Inhibition der Sekretion von TNFα- und IL-12 durch Mφ und DC, sowie Hemmung der IFNγ-Produktion durch T-Zellen, inkl. Th17-Zellen. IL-10 ist also gewissermaßen eine Wunderwaffe des Immunsystems, die sich gegen Entgleisungen der angeborenen und erworbenen Immunabwehr richtet.

Die Wirkung von IL-10 ist jedoch von der Expression seines Rezeptors (IL-10R) abhängig, der u.a. durch Vitamin D und Calcipotriol induziert werden kann [140]. In psoriatischen Läsionen ist die IL-10R Expression dramatisch vermindert [141] und eine nahezu absolute IL-10 Defizienz ist läsional charakteristisch [142].

IL-4 und IL-13

Die Hauptquelle von IL-4 und IL-13 sind Th2-Zellen; aber auch Mastzellen [143] und basophile Granulozyten können diese Zytokine freisetzen. IL-13 führt in B-Zellen zum IgE-Klassenswitch, induziert MHC II-Expression und hemmt die Synthese proinflammatorischer Zytokine inklusive IL-17 [130, 144]. IL-4 induziert in naiven CD4+ T Zellen die Differenzierung zu Th2 Effektorzellen [145]. Läsionale psoriatische KC exprimieren, wie E. Prens et al. (1996) zeigen konnten, deutlich mehr IL-4-Rezeptoren pro Zelle, als KC der gesunden Haut [146]. Den psoriatischen Läsionen fehlen die entzündungshemmenden Th2-Zytokine IL-4 und IL-13 [147].

2.19 Immunbalance

Die läsionale Abwesenheit der drei antiinflammatorischen Th2-Zytokine IL-4, IL-10, IL-13 bei läsional deutlich gesteigerten Th1/Th17-Zytokinen wie IFNγ, TNFα, IL-2, IL-17, IL-22 und IL-23, belegt die psoriatische Entgleisung des immunologischen Gleichgewichtes in Richtung Th1/Th17 [142]. Diese Verschiebung der Immunbalance lässt sich auch im Blutserum von Psoriasis-Patienten nachweisen, deren Zytokinprofil deutlich erhöhte Titer für IL-2, IL-17, IL-22 und IFNγ aufweist [87].

2.20 HLA-Typen, ß2-Mikroglobulin

HLA-Moleküle präsentieren auf Zelloberflächen intrazellulär prozessierte Proteine, die entweder aus der Zelle selbst stammen, oder von außen in die Zelle aufgenommen wurden. Starke Assoziationen, die es zwischen bestimmten HLA-Typen und Psoriasis gibt, betreffen in der Mehrzahl MHC-I-Moleküle (s. 2.8). MHC-I-Moleküle präsentieren i.d.R. prozessiertes „Selbst”, und zwar in einer Molekültasche, die aus drei α-Einheiten und dem ß2-Mikroglobulin (ß2M) gebildet wird. ß2M bildet nichtkovalente Bindungen mit den α-Einheiten, stabilisiert die MHC-I-Tertiärstruktur, kann abdissoziieren und steht im Äquilibrium-Austausch mit extrazellulär zirkulierendem, löslichen ß2M [148, 149]. Die Tendenz zur Abdissoziation vom MHC-I-Molekül ist abhängig von den Bindungseigenschaften zwischen ß2M und einem gegebenen MHC-I-Molekül. Unter Entzündungsbedingungen werden MHC-I-Moleküle verstärkt exprimiert, so dass abhängig von dem Ausmaß der Entzündung und dem Vorhandensein bestimmter HLA-Moleküle mit einem Anstieg von ß2M im Serum zu rechnen ist. Psoriasis ist mit einem erhöhten ß2M-Serumspiegel assoziiert, und dieser korreliert mit dem „Psoriasis Area Severity Index“ (PASI) [150]. Da ß2M als Impfstoff-Adjuvans zur Aktivierung zytotoxischer, CD8 positiver T-Lymphozyten (CTL) verwendet werden kann [151], ist zu erwarten, dass ein erhöhter ß2M-Serum- oder Interstitiumspiegel die Inflammationsneigung verstärkt und dadurch zu einem Krankheitstrigger bei bestehender Veranlagung wird. Könnte es sein, dass das Bindungsvermögen der kritischen MHC-I Moleküle Cw6, B13, Bw57, B27 für ß2M vermindert ist, so dass es bei Trägern dieser HLA-Moleküle zu einer verstärkten, basalen Abdissoziation von ß2M kommt, und damit eine angeborene Inflammationsbereitschaft vorliegt? ²

Da der weit überwiegende Teil der Menschen mit den kritischen HLA-Genen keine Psoriasis entwickelt, und bis heute vergeblich nach „dem“ Psoriasis-Autoantigen, das die spezifisch psoriatische Entzündung erklärt, gesucht wurde, ist anzunehmen, dass das Auftreten bestimmter MHC-I oder MHC-II-Moleküle und das Auftreten einer Veranlagung zur Psoriasis zwei unabhängige Ereignisse sind, deren gemeinsames Auftreten die Wahrscheinlichkeit für einen Ausbruch der Psoriasis deutlich erhöht. Oftmals ist es das Zusammentreffen von Eigenschaften, das zum Auslöser wird, ohne dass eine der Eigenschaften die andere bedingt. Die folgende Abbildung soll die Situation verdeutlichen:

Abbildung 3: Die Assoziation zwischen Psoriasis und HLA Cw6

Das Rechteck rechts oben zeigt die Schnittmenge zwischen Vorkommen HLA Cw6 und der Veranlagung zur Psoriasis, deren Häufigkeit unbekannt ist. Die Wahrscheinlichkeit für das Auftreten einer Psoriasis unter der Voraussetzung HLA Cw6 ist deutlich erhöht und führt zu der bekannten Assoziation. Abkürzung: Pso= Manifeste Psoriasis, weiteres s. Text.

3 Vegetative Innervation, Neurorezeptoren, cAMP

Vegetative Innervation und Neurorezeptoren bilden die Grundlagen, auf denen die in den Kapiteln 4 und 8 vorgestellten Ergebnisse des Reviews aufbauen. Dieses Kapitel soll vorbereitend und zur späteren Bezugnahme den aktuellen Wissensstand rekapitulieren.

3.1 Allgemeine Einführung

Das zentrale Nervensystem interagiert bidirektional und dynamisch mit dem gesamten Organismus, insbesondere auch mit dem Immunsystem, um so die Immunhomöostase aufrecht zu erhalten. Hierbei nimmt das vegetative Nervensystem mit seinem sympathischen Arm eine Schlüsselstellung als Bote zwischen Gehirn und Immunsystem ein [153: chapter 3.3.5, 154, 155]. Die wesentlichen Zielzellen der sympathischen Innervation lymphatischer Organe sind Thymozyten, T-Lymphozyten, Mφ, MC, Plasmazellen und enterochromaffine Zellen [156]. Den lymphatischen Organen, wie auch der Haut, fehlt eine direkte parasympathische, cholinerge Innervation, aber ihre Zellen exprimieren dennoch die Komponenten des cholinergen Systems und gehören damit dem nicht-neuronalen cholinergen System (NNCS) an. Das NNCS ist gekennzeichnet durch das Vorhandensein von Acetylcholin (ACh) und seinem Syntheseenzym, der Cholin-Acetyltransferase (ChAT), ferner dem hochaffinen (Na+ und Cl- abhängigen) Cholin-Transporter (ChT-1), der extrazelluläres Cholin in die Zelle einschleust [157-159] und der ACh abbauenden Acetylcholinesterase (AChE). Ferner gehören muskarinische (mAChRs) und nikotinische (nAChRs) Rezeptoren zur Ausstattung des NNCS [157, 160, 161].

Die parasympathische, neuronale Versorgung erreicht über Hirnnerven, N. vagus, Nn. splanchnici und Effektor nahe Ganglien oder Plexus, soweit bekannt, nur Sinnesorgane und die nichtlymphatischen, inneren Organe. Ein Gewebe, das keine direkte parasympathische Anbindung hat, kann mit ACh wegen dessen kurzer Halbwertzeit nicht über die Blutzirkulation versorgt werden. In diesen Geweben ist ACh i.d.R. auto-oder parakrinen Ursprungs [162]. Das parasympathische System kann dennoch Einfluss auf die nicht direkt von ihm innervierten Bereiche nehmen, indem es sich gezielt sympathischer Innervation bedient. Dies ist z.B. der Fall bei dem extrem schnellen, vom ZNS ausgehenden „cholinergen antiinflammatorischen Signalweg“ zur Kontrolle Endotoxin vermittelter TNFα Ausschüttung in der Milz: in der Milz produzierte Zytokine stimulieren über afferente Bahnen die Stressachse des Hypothalamus mit nachfolgender zentraler Vagusreizung. Der N. Vagus leitet die Erregung über nikotinische α7-nAChR (n-AChR s. 3.4.1) autonomer Ganglien weiter an den sympathischen Milznerven und führt so zu einer Katecholamin vermittelten Inhibition überschießender, inflammatorischer Zytokinproduktion [163-165].

Die Haut und insbesondere auch die Epidermis sind von einem Geflecht somatosensorischer Nervenfasern durchzogen. Die intraepidermalen, sensorischen Nervenfasern (IENF) sind nackte Nervenfasern, die dermalen Nerven entspringen, zur Oberfläche der Epidermis aufsteigen und sich innerhalb der Epidermis mit einigen horizontalen Ästen verzweigen [166]. KC und andere epidermisständige Zellen kommunizieren mit den IENF durch parakrine Stimulation, unterstützen deren sensorisches Signalling [167] und werden umgekehrt durch Neuropeptide der IENF stimuliert [167]. Die sympathischen Fasern der Dermis erreichen ihre Versorgungsgebiete zusammen mit den sensiblen Hautnerven [168], innervieren dermale Strukturen wie Schweißdrüsen, Blutgefäße und Haarfollikel und reichen zumindest bis an die dermo-epidermale Junktionszone [167]. Eine sympathische Innervation der Epidermis wird von modernen Autoren kategorisch ausgeschlossen [167], wurde jedoch von dem Anatom F. Kiss (1958) beschrieben [169]. Für die lymphatischen Organe konnten S. Y. Felten et al. (1991, 1992) die Innervation durch sympathische Nervenfasern zeigen [170]; in elektronenmikroskopischen Studien der Milz wurde ein direkter Kontakt der Nervenendigungen mit Lymphozyten und Mφ sichtbar gemacht [171: S. 10].

Da die Haut sympathisch, aber nicht parasympathisch innerviert ist, werden cholinerge Impulse hier über das NNCS generiert. Dem NNCS gehören auch KC und T-Zellen an, die in jeder Reifungsphase charakteristische cholinerge/ adrenerge Rezeptor-Kombinationen tragen [172, 173, 174: S. 12] und zu auto- und parakriner Sekretion von ACh und Katecholaminen befähigt sind [153, 175]. KC besitzen in vollem Umfang die Kapazität zur Katecholamin-Synthese und zum Katecholaminabbau [176].

3.2 ß-Adrenozeptoren (ßAR)

ß-Adrenozeptoren, mit den bekannten Subtypen ß1, ß2 und ß3, sind membranständige Rezeptoren und gehören zur Klasse der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR). Herzmuskel und juxtaglomeruläre Zellen der Niere exprimieren ß1-Adrenozeptoren zur Herzkraftregulation, respektive Reninausschüttung. ß3-Adrenozeptoren sind im braunen Fettgewebe lokalisiert und dienen der Wärmeregulation. ß2-Adrenozeptoren findet man in allen Körperorganen und Geweben; sie sind damit gewissermaßen die Normvariante der ß-Adrenozeptoren. In der Haut werden sie u.a. von KC, ekkrinen Schweißdrüsen [177] und dermalen Blutgefäßen exprimiert [178].

3.2.1 Signalübertragung der ßAR

Alle Subtypen der ßAR leiten ihre Signale i.d.R. über stimulierende G-Proteine (Gs-Proteine) weiter. G-Proteine sind heterotrimere, GTP-bindende Proteine, die durch eine Rezeptoraktivierung ihren aktiven Funktionszustand erlangen und im Falle der Gs-Proteine zur Aktivierung der Adenylatzyklase (AC) und damit zur Synthese des „second messenger“ cAMP aus ATP führen. ß2AR stimulieren über die α-Untereinheit heterotrimerer Gs-Proteine, die Gαs-Proteine, die Adenylatzyklase Typ9 (AC9 = ADCY9) [179], deren Syntheseleistung bei ca. 1000 cAMP-Molekülen pro Minute liegt [174: S. 9 4. Absatz]. Dabei aktiviert ein funktionsfähiger, Gs-gekoppelter ßAR mehrere Gαs-Proteine, und bewirkt dadurch Signalamplifikation [180: S. 4]. ß1AR und ß2AR stimulieren die cAMP-Synthese in gleichem Umfang [181]. Die AC9 ist anders als die übrigen ACs unempfindlich gegenüber der Aktivierung durch Ca2+/Calmodulin und Forskolin, einem Rezeptor unabhängigen AC-Aktivator [179]. Von Bedeutung ist ferner, dass die Aktivität der AC9 durch Diacylglycerin/Proteinkinase C (s.u.) gehemmt werden kann [182].

Cyclisches AMP aktiviert Proteinkinasen A (PKAs) und das „Exchange Protein Directly Activated by cAMP“ (EPAC). Zusätzlich kann es direkt „Cyclic Nucleotide-Gated ion channels” (CNG)-Kanäle aktivieren und dadurch einen depolarisierenden Ca2+-Einstrom aus dem Extrazellularraum einleiten [183]. Typische Zielstrukturen, die durch PKAs phosphoryliert werden, sind Rezeptoren, Ionenkanäle, Transkriptionsfaktoren wie CREB (s. 3.2.3), Phosphodiesterasen, Calmodulin-abhängige Kinasen (CaMK) [184], Ionenpumpen und diverse Stoffwechselenzyme [185: S. 411 ff., 186: S. 10 2. Absatz]. EPAC reguliert u.a. Integrinexpression und Exozytose [187] und ist an Prozessen der Zelldifferenzierung, Proliferation, Apoptose und Genexpression beteiligt [188: S. 18, 189].

3.2.2 ßAR –Regulierung

Eine regelkreisartige Modulierung der ß-adrenergen Rezeptoren verhindert eine Dauerreizung und übermäßige AC9-Aktivierung. ßAR werden bei hohem intrazellulärem cAMP-Gehalt durch PKAs [190] und u.a. durch Proteinkinase C (PKC) [191] phosphoryliert und desensitisiert. Diese Rezeptor-Phosphorylierung ist unspezifisch und als Nebenprodukt einer induzierten Phosphorylierungsaktivität der Proteinkinasen anzusehen (heterologe Desensitisierung), die auch durch TNFα und IL-1ß ausgelöst werden kann [192-194].

ßAR können jedoch auch durch eine spezifisch ß-adrenerge Rezeptorkinase (BARK)³ desensitisiert werden (homologe Desensitisierung). BARKs werden zunächst durch eine PKA aktiviert und erhöhen dann durch Phosphorylierung des ß-Rezeptors dessen Affinität für eine weitere Klasse von Proteinen, den Arrestinen (ß-Arrestinen). Durch die Bindung von ß-Arrestin an den phosphorylierten Rezeptor kommt es zur Entkopplung des Rezeptors von dem gebundenen und aktivierten G-Protein und dadurch zu seiner Inaktivierung [196, 197]⁴. Die Phosphorylierung des Rezeptors durch die BARK erfolgt sehr rasch (< 2 Minuten) und ist in manchen Fällen persistent [171: S. 82 2. Absatz, 180: S. 6]. Die an ßAR gebundenen, desensitisierenden Phosphatreste werden kontinuierlich durch unspezifische Phosphatasen abgebaut, und die Aktivierbarkeit der Rezeptoren wird damit wiederhergestellt.

Eine anhaltende Rezeptoraktivierung führt bei ßAR zu einer vorübergehenden Reduktion der Rezeptorexpression (Downregulation) [198]. Diese Downregulation erfolgt durch endozytotische Internalisierung der Rezeptoren, kann aber auch durch eine direkte Rezeptor-Degradation in der Plasmamembran [199] bewirkt werden.

3.2.3 cAMP-abhängige Genexpression

cAMP kann die Expression von Genen regulieren, die innerhalb ihres Promotors eine bestimmte Gensequenz, das „cAMP-Response-Element“ (CREs), tragen. An diese CREs binden die sogenannten „cAMP-Responsive-Element-Binding-Proteins“ (CREBs). Das sind Transkriptionsfaktoren, die durch aktivierte PKAs, aber auch durch andere Proteinkinasen wie z.B. Calmodulin-abhängige Proteinkinase II (CaM-Kinase II) oder Mitogen-Activated Protein-(MAP)-Kinase aktiviert und reguliert werden. Vereinfachend kann man sagen, dass die Transkription eines CREB-regulierten Gens durch Anlagerung von aktiviertem CREB an CRE gestartet wird, wenn zusätzlich ein Coaktivator, das „CREB-binding Protein“ CBP, die Verbindung zwischen CREB und dem Transkriptionsstartpunkt herstellt. CREBs bilden einen zentralen Zugang zur Genexpression, der von sehr unterschiedlichen, extrazellulären Liganden und intrazellulären Signalwegen genutzt werden kann [200, 201]. U.a. induzieren ß2AR ihre eigene Synthese über den cAMP/CREB-Weg [202, 203].

3.2.4 cAMP-Quellen/ Zytosolischer cAMP-Spiegel

Der cAMP-Spiegel wird nicht nur durch ßAR-Stimulation, sondern auch durch Stimulation anderer Gs-Protein gekoppelter Rezeptoren intrazellulär erhöht: z.B. durch Dopamin (am D1R), Serotonin (am 5-HT4R, 5-HT6R und 5-HT7R, die im ZNS, PNS und GI vorkommen), Histamin (am H2R, der besonders auf Parietalzellen der Magenschleimhaut vorkommt), Prostaglandin E2 (am EP2-R und EP4-R), Prostaglandin D2 (am DP1-R) [204: S. 14-15], Glukagon, Adenosin (am A2AR- und A2BR) [205: S. 56, 206], Adrenocorticotropes Hormon (ACTH) [207], Parathormon (PTH) am PTH-R [208: S. 7-8], Duftstoffe an olfaktorischen Rezeptoren (OR) [209: S. 8-9], die Inkretine „Glucoseabhängiges insulinotropes Peptid“ (GIP) und „Glucagon-like-Peptid“ (GLP-1) [210: S. 11-13] etc., oder Rezeptor unabhängig durch Substanzen wie Forskolin [171: S. 14 Zeile 4].

Hervorzuheben ist, dass ßAR vor allen sonstigen, das AC/cAMP-System anstoßenden Rezeptoren, das mit Abstand höchste Triggerpotential für das AC/cAMP-System haben [62: S. 10 unten]. Es scheint daher berechtigt, ßAR als die wesentliche, zelluläre „cAMP-Quelle“ zu bezeichnen, auch wenn abhängig von der Organ- und Zellspezifität andere Gs-Protein koppelnde Rezeptoren wichtige Beiträge zur cAMP-Versorgung der Zellen leisten.

Zelluläres cAMP hat eine kurze Halbwertzeit von nur wenigen Sekunden bis Minuten [174: S. 9], da es ständig durch cAMP-selektive Phosphodiesterasen (PDE4, -7, -8) oder gemischtspezifische Phosphodiesterasen (PDE1, -2, -3, -10, -11), die cAMP und cGMP als Substrat haben, aufgespalten und inaktiviert wird [211]. Besonders schnell wird der zelluläre cAMP-Spiegel durch PDE2 gesenkt, deren cAMP-Hydrolysekapazität die cAMP-Synthesekapazität der ACs übersteigt [187]. Allgemein nimmt der cAMP-Abbau zu, wenn der zellulären cGMP-Gehalt sinkt: ein reduziertes cGMP-Substratangebot führt zu einem vermehrten cAMP-Abbau durch gemischtspezifische PDE.

Eine Anhebung des zytosolischen cAMP-Spiegels kann durch Aktivierung der ACs oder Hemmung von cAMP-abhängigen/gemischtspezifischen PDEs erreicht werden; umgekehrt führt eine Hemmung der ACs oder Induktion von PDEs zu einer cAMP-Spiegel Absenkung und zum Abbruch cAMP-abhängiger Prozesse.

Abbildung 4: Veränderung des zytosolischen cAMP-Spiegels durch abbauende und zuführende Prozesse

3.2.5 Calcium-Regulation durch ßAR

Bei ß1AR-Stimulation am Herzen halten aktivierte PKAs spannungsabhängige Calciumkanäle länger offen, bewirken einen verstärkten Calcium-Einstrom aus dem Extrazellulärraum und fördern anschließend die Herzmuskelerschlaffung durch einen forcierten Calcium-Abfluss in das SR oder nach extrazellulär [212]. ß2AR senken an der glatten Muskulatur das freie intrazelluläre Calcium durch eine verstärkte Ca2+-Aufnahme in das sarkoplasmatische Retikulum (SR) [213, 214] und erreichen dadurch eine Relaxation.

Die zentrale Aufgabe der ßAR im Rahmen der zytosolischen Calciumregulation besteht in der Rückführung von zytosolischem Ca2+ in die zellulären Ca2+-Speicher des SR oder ER, wodurch eine Beendigung Ca2+-abhängiger Prozesse erreicht und die Voraussetzung für erneut einsetzende, Calcium abhängige Leistungen geschaffen wird [215].

Die Rückführung zytosolischen Calciums in die Speicher von SR und endoplasmatisches Retikulum (ER) wird von einer hoch effektiven Ca2+-ATPase der „Sarko/endoplasmatisches Retikulum Ca2+-ATPase“ (SERCA) geleistet⁵. SERCA wird durch Bindung an Phospholamban (PLB) gehemmt. Eine SERCA-Aktivierung bedarf der Enthemmung, die durch eine cAMP/PKA-abhängige Phosphorylierung von PLB erreicht wird [216]. Die Rückführung zytosolischer Ca2+-Ionen in das SR/ER ist cAMP/PKA-vermittelt und damit stark unter ßAR-Einfluss.

3.2.6 Wirkungen von ß2AR/cAMP auf IκB und NF-κB

Zahlreiche Forschungsarbeiten belegen, dass ß2AR-Stimulation oder ansteigende zelluläre cAMP-Spiegel über PKA/CREB die Transkriptionsaktivität des nukleären Faktors NF-κB blockieren [217-220].

Spannende Forschungsergebnisse gibt es auch zur Auswirkung von cAMP auf das zelluläre IκBα-Level, das auf mindestens drei Wegen durch cAMP angehoben werden kann.

1 P. Farmer und J. Pugin (2000) konnten für Monozyten zeigen, dass Noradrenalin, Forskolin, PGE2 (Iloprost) und andere Gs-Rezeptor koppelnde Liganden eindeutig über cAMP die Aktivität des IκBα-Promotors und nachfolgend die IκBα-Expression steigern, und dadurch das IκBα-Protein-Level sowohl zytosolisch als auch nukleär signifikant anheben [221]. Entsprechendes konnten V. Gavrilyuk, D. L. Feinstein et al. (2005) für Astrozyten und deren IκBα-Expression belegen [222].

2 M. Neumann et al. (1995) haben nachgewiesen, dass in T-Lymphozyten steigende cAMP-Spiegel über PKA-Effekte das zytosolische IκBα-Level durch Inhibition der Degradation anheben [223].

3 Die Ergebnisse von G. Hong et al. (2010) weisen in dieselbe Richtung: ihren Forschungen entsprechend wird die IL-1ß/IFNγ induzierte Aktivierung von NF-κB in Hepatozyten durch inhibitorische Effekte von cAMP auf IKK und die IκB-Phosphorylierung verhindert. Diese cAMP-Effekte sind jedoch PKA unabhängig [224]. A. Kim et al. (2009) haben egänzend gezeigt, dass auch in Melanomzellen ein erhöhter cAMP-Spiegel die Aktivierung von NF-κB inhibiert [220].

Wie für Monozyten, T-Zellen, Astrozyten, Hepatozyten und Melanomzellen nachgewiesen, hebt ß2AR-Stimulation bzw. ein erhöhter zellulärer cAMP-Spiegel das zelluläre IκB- bzw. IκBα -Level an. Obwohl zurzeit noch keine expliziten Informationen über den Einfluss von cAMP auf den IκB-Gehalt von KC zu erhalten sind, kann folgendes festgehalten werden: steigende zytosolische cAMP-Spiegel unterdrücken NF-κB induzierter Genexpression (s.o.), und vermitteln so die antiinflammatorischen Wirkungen der ß2AR (s. 4.12, 4.14.1), [225]. Bei einem cAMP-Mangel fehlt nicht nur die PKA/CREB-abhängige Blockade der Transkriptionsaktivität von NF-κB, sondern es fallen auch die das IκB-Level anhebenden Wirkungen von cAMP flach. Daher ergibt sich folgende, für o.g. Zelltypen gesicherte, Aussage:

Ein hoher zytosolischer cAMP-Gehalt blockiert NF-κB abhängige Genexpression, hebt das zelluläre IκB-Level und vermindert aktives NF-κB. Umgekehrt führt ein zytosolischer cAMP-Mangel zur Enthemmung von NF-κB und zu einer vermehrten Expression NF-κB-abhängiger Zellprodukte.

3.2.7 Escape-Mechanismen der ß2AR

Bei chronischer Überstimulierung von ßAR, wie z.B. unter einer ß-Mimetika-Therapie bei Asthma bronchiale oder COPD, können ß2AR (aber nicht ß1AR) an hemmende Gi-Proteine koppeln, und so zur Reduktion von cAMP und zur Schwächung katecholaminerger Wirkungen führen [226]. ß2AR können unter bestimmten Ausnahmebedingungen auch an Gq-Proteine koppeln [227].

3.3 α-Adrenozeptoren (αAR):

αAR sind wie ßAR membranständige GPCR und kommen in den Subtypen α1 und α2 vor. α1AR sind besonders im Zentralnervensystem und an der glatten Muskulatur von Gefäßen und im Urogenitaltrakt vertreten, wo sie über die Kontraktion glatter Muskulatur zur Blutdruckerhöhung und ggf. zum Harnverhalt führen, während α2AR sich im zentralen und peripheren Nervensystem finden und dort präsynaptisch die Freisetzung von Neurotransmittern hemmen.

3.3.1 Signalübertragung der α1AR

α1AR koppeln an Gq-Proteine, die ihre Impulse über Phospholipase C (PLC), Inositoltrisphosphat (IP3), Diacylglycerin (DAG), Ca2+ und Phosphokinase C (PKC) weiterleiten, wobei die PLC in einem ersten Schritt zur Bildung von IP3 und DAG aus membrangebundenem Phosphatidylinositolbisphosphat (PIP2) führt. IP3 bindet darauf an seinen Rezeptor (IP3R), der sich auf den Membranen intrazellulärer Ca2+-Speicher wie ER und SR befindet und löst dort eine Ca2+-Freisetzung in das Zytosol aus. DAG und Ca2+ aktivieren zusammen die PKC, die ihrerseits zahlreiche Stoffwechselleistungen durch Phosphorylierung ermöglicht oder unterbindet. U.a. inhibiert die PKC die AC9 und damit die cAMP-Synthese [182].