Его величество тестостерон. Путеводитель по жизни, полной сил

Тестостерон и жизнь: внедрение препаратов тестостерона в клиническую практику

Неудивительно, что, после того как тестостерон стал доступен для клинического использования у врачей во всем мире, появился максимально большой интерес к его использованию при лечении различных проявлений гипогонадизма. Именно в то время были описаны основные синдромы первичного и вторичного гипогонадизма: впервые были описаны синдромы Клайнфельтера и Каллмана, а Паскуалини и Бур описали синдром «фертильного евнуха» – состояние, при котором наблюдаются все симптомы нехватки тестостерона, но которое при этом сопровождается активным сперматогенезом. В то же самое время были подробно описаны и систематизированы симптомы мужского старения, которые изначально были неправильно названы «климаксом у мужчин», что положило начало противоречивой дискуссии, которая продолжается до сих пор.

В 1940-х годах также были описаны синдромы клеток Сертоли и частичной нечувствительности к андрогенам, а также появились публикации о полной нечувствительности к андрогенам, описанной как «тестикулярная феминизация при мужском псевдогермафродитизме», хотя описавшие ее тогда авторы, конечно, еще ничего не знали об андрогенных рецепторах и их мутациях.

Примерно в то же самое время Хаггинс опубликовал свое исследование о влиянии тестостерона на аденокарциному предстательной железы (рак простаты), основным методом лечения которой до недавнего времени была кастрация.

В настоящее время активно изучается применение тестостерона даже среди пациентов с его дефицитом после радикальной простатэктомии и кастрации, связанным с онкологическим поражением предстательной железы.

Заявление Хаггинса о том, что рак предстательной железы активируется инъекциями андрогенов, вызвало общий страх перед тестостероном, особенно среди урологов, что препятствовало применению тестостерона среди многих нуждающихся в нем пациентов. И только совсем недавно стало ясно, что ни уровень эндогенного сывороточного тестостерона, ни лечение тестостероном не влияют на канцерогенез в простате. В настоящее время активно изучается применение тестостерона даже среди пациентов с его дефицитом после радикальной простатэктомии и кастрации, связанным с онкологическим поражением предстательной железы.

Вскоре после синтеза тестостерона стало ясно, что в терапевтических дозах тестостерон неэффективен при пероральном приеме в связи со значимым снижением его эффективности через прохождение через печеночный барьер. Как упоминалось выше, еще в 1935 году Леопольд Ружичка наряду с тестостероном синтезировал 17α-метил-тестостерон и продемонстрировал его пероральную эффективность за счет уменьшения деградации в печени, что позволило препарату войти в широкую клиническую практику. Однако это вещество именно из-за своей 17α-структуры было очень токсично для печени, особенно при длительном применении в высоких дозах.

Некоторые врачи ошибочно считали токсичность для печени общей характеристикой всех препаратов тестостерона, поэтому они считали их довольно опасным лекарством. В конце концов в Европе прекратили использовать 17α-метил-тестостерон, особенно после введения в клиническую практику ундеканоата тестостерона для перорального применения в конце 1970-х годов.

Поскольку тестостерон оказался неэффективен при пероральном приеме, специалисты начали активно изучать другие пути его введения. Первыми были исследованы субдермальные (подкожные) гранулы тестостерона, и они используются до сих пор, так как при имплантировании достаточного количества гранул они могут обеспечить поддержание приемлемой концентрации этого гормона на срок до полугода. Однако их применение требует хоть и небольшой, но все-таки операции, и к тому же оно таит в себе риск инфицирования организма и самоудаления этих гранул и поэтому в широкую практику этот метод войти не смог..

При инъекции тестостерон имеет чрезвычайно короткий период полураспада (всего 10 минут), поэтому не подходит для заместительной терапии. Таким образом, задача обеспечить клинически эффективное введение тестостерона являлась критически важной для специалистов. Эту задачу позволила решить этерификация 17β-гидроксигруппы молекулы тестостерона, что делает его пригодным для внутримышечного введения. Пропионат тестостерона был первым из этих эфиров – его продажи компании Ciba и Schering начали в 1936 году. Но этот препарат также имел короткий период полураспада, так что его эффективный уровень в сыворотке достигался и поддерживался только в течение всего 1–2 дней.

Значительно позже после появления на рынке эфира пропионата тестостерона специалистами компании Schering был синтезирован энантат тестостерона в виде инъекционного препарата Testoviron® Depot, который обеспечивал приемлемую концентрацию тестостерона в сыворотке в течение 2–3 недель. Применение этого препарата характеризовалось сверхфизиологическими пиками в течение нескольких дней после введения с последующим медленным снижением до уровня ниже нижней границы нормы. Несмотря на то что такая особенность действия препарата доставляла пациентам значительные неудобства, заключавшиеся в колебании настроения, жизненной активности и полового влечения (либидо), именно энантат тестостерона оставался основным препаратом тестостерона для замещения гипогонадизма в течение более 50 лет и до сих пор используется в качестве экономичной альтернативы более современным препаратам.

Энантат тестостерона оставался основным препаратом тестостерона для замещения гипогонадизма в течение более 50 лет и до сих пор используется в качестве экономичной альтернативы более современным препаратам.

Наряду с этими формами специалисты изобретали и тестировали также и другие формы введения тестостерона, например, свечи для ректального введения, но они приводили к непредсказуемым уровням в сыворотке, и в настоящее время их в продаже уже нет. В последние десятилетия в клиническую практику внедрялись таблетки биоадгезивного тестостерона, которые помещаются на десну и обеспечивают эффективный уровень в сыворотке крови при применении два раза в день. Однако из-за низкой приверженности пациентов к такой форме на рынок они так и не вышли. Кроме этого, изучался также и интраназальный путь введения тестостерона, и в настоящее время он уже используется для лечения гипогонадизма.

В 1950–1970-х годах фармацевтическая промышленность пыталась изменить химическую структуру молекулы так, чтобы разделить различные эффекты и произвести преимущественно эритропоэтические, остеогенные или анаболические стероиды. В результате было синтезировано более тысячи таких андрогенов, но специалистам стало понятно, что из-за широкого спектра активности тестостерона невозможно производить андрогены с каким-либо конкретным эффектом.

В 1970-х годах к спектру препаратов тестостерона, доступных для заместительной терапии, был добавлен эффективный при пероральном приеме ундеканоат тестостерона, абсорбируемый из кишечника через лимфу, что позволяло избежать эффекта первого прохождения в печени. Первоначальные клинические испытания показали, что ундеканоат тестостерона лучше всего всасывается во время еды, но пики тестостерона были короткими, поэтому для получения эффективного сывороточного уровня приходилось принимать по 3–4 капсулы препарата в течение дня.

Ундеканоат тестостерона для перорального применения был представлен на мировом рынке в конце 1970-х годов, и он широко используется до сих пор, даже несмотря на довольно разные профили тестостерона в сыворотке у принимающих его пациентов.

Однако все существующие на тот момент препараты тестостерона требовали слишком частого применения, и чтобы преодолеть этот недостаток, были запущены программы по поиску препаратов тестостерона длительного действия. Вскоре под эгидой ВОЗ был синтезирован буциклат тестостерона, который показал свою активность как препарат длительного действия, хорошо подходящий для заместительной терапии. Однако ни одну фармацевтическую компанию в дальнейшем производстве этого препарата убедить не удалось, поэтому в последующих клинических испытаниях мужской контрацепции ВОЗ перешла на внутримышечный ундеканоат тестостерона, который сейчас широко используется для лечения гипогонадизма.

Глава 2
Его величество тестостерон

Тестостерон (научное название 17β-гидрокси‐4-андростен‐3-он) – основной мужской половой гормон, который вырабатывается и у мужчин, и у женщин. Он отвечает за развитие организма по мужскому типу, а также выполняет огромное количество других функций.

Сразу необходимо отметить, что в современной эндокринологии уже отошли от парадигмы деления гормонов на «женские» и «мужские» (андрогены) – все гормоны оказывают воздействие на организм, и все они крайне важны. Так, при недостатке эстрадиола, который ранее считался главным «женским» гормоном, у мужчины будет наблюдаться снижение полового влечения. Подобный эффект может развиться и при дефиците, казалось бы, «чисто мужского гормона» тестостерона у женщин.

Тестостерон вместе с другими гормонами яичек у мужчин, яичников у женщин и надпочечников вырабатывается из холестерина и имеет стероидную структуру (см. рисунок).

В организме здорового мужчины значительная часть (около 95 %) тестостерона вырабатывается в клетках Лейдига, находящихся в яичках. Еще около 5 % приходится на долю надпочечников. Помимо тестостерона клетки Лейдига вырабатывают и другие андрогены: обладающий высокой биологической активностью дигидротестостерон (ДГТ), более «слабые» андростерон и андростендион, а также гормоны, которые ранее считались «женскими» – прогестерон и эстрадиол.

Рисунок1. Структура молекулы 17β-гидрокси‐4-андростен‐3-она, или тестостерона.

Необходимо помнить, что и прогестерон, и эстрадиол важны и для мужского организма.

 

Синтезированные в яичках, яичниках и надпочечниках стероидные гормоны попадают в кровь и затем разносятся по всему организму, где и происходит их дальнейшая трансформация. Именно в тканях за счет активности периферических ферментов из андростендиона образуется небольшая часть тестостерона и значительная часть биологически активного ДГТ и эстрадиола.

Синтез тестостерона и механизм его действия

Выработка как «мужских», так и «женских» гормонов (андрогенов и эстрогенов) регулируется определенными отделами головного мозга – гипоталамусом и гипофизом (см. рисунок ниже).

Рисунок. Ось гипоталамус – гипофиз – яички.

Гипоталамус вырабатывает гонадотропин-рилизинг гормон (ГнРГ), который стимулирует выработку лютеинизирующего гормона (ЛГ) в гипофизе, в свою очередь стимулирующего выработку тестостерона в клетках Лейдига яичек.

Тестостерон же, в свою очередь, снижает выработку ГнРГ и ЛГ в головном мозге. Таким образом осуществляется обратная отрицательная связь. Например, при нарушении функции яичек может наблюдаться повышение уровня ЛГ выше нормы и низкий уровень тестостерона – в таком случае головной мозг пытается стимулировать продукцию тестостерона, но клетки яичка на эту стимуляцию не отвечают.

Собственная продукция ЛГ и ФСГ начинается уже у плода на 10-й неделе беременности, но практически прекращается после рождения. К периоду полового созревания продукция этих гормонов вновь постепенно возобновляется, что запускает продукцию тестостерона и созревание сперматозоидов у мужчин.

Тестостерон в организме существует в трех видах:

♦ свободный тестостерон (англ. – free testosterone) – на его долю приходится около 2%

♦ тестостерон, связанный с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ) – около 44%

♦ тестостерон, связанный с альбумином («слабосвязанный» тестостерон) – еще около 54 % от общего его количества.

Вместе они формируют уровень общего тестостерона, который как раз и определяют в лабораториях.

Глобулин, связывающий половые гормоны, в лабораториях обозначается как ГСПГ, или СССГ (это одно и то же, просто разный перевод с английского языка) и является своеобразным белком – переносчиком тестостерона. Их связь настолько сильная, что связанный тестостерон считается биологически «неактивным». То есть связанный с ГСПГ тестостерон не может присоединиться к рецептору и оказать какое-либо действие на организм. Таким образом, биологическую активность проявляют только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином.

Чем больше ГСПГ в организме, тем меньше в нем свободного тестостерона и, как следствие, меньше выраженность эффектов, обусловленных им на организм.

Существует несколько состояний, которые влияют на уровень ГСПГ, к примеру: ГСПГ повышается с увеличением возраста, при нарушении функции печени, избытке гормонов щитовидной железы, приеме пероральных контрацептивов у женщин, а ожирение и сахарный диабет 2 типа и прием препаратов тестостерона приводят к снижению уровня ГСПГ.

Уровень ГСПГ увеличивается с возрастом, а значит, уменьшается количество биодоступного тестостерона.

Попавший в клетку тестостерон реализует свое действие двумя способами: либо непосредственно стимулируя андрогенные рецепторы внутри клеток-мишеней, либо после превращения с помощью ферментов ароматазы и 5-альфа-редуктазы в эстрадиол и/или дигидротестостерон (ДГТ). В итоге тестостерон и ДГТ присоединяются к андрогенному рецептору и далее проникают внутрь ядра клетки, где и запускают синтез белков.

Эффект от андрогенов может меняться в зависимости от строения гена андрогенного рецептора: чем длиннее этот ген, тем меньше чувствительность к андрогенам и тем больше потребность в тестостероне. И, наоборот, чем короче ген, тем больше чувствительность к андрогенам и тем меньше потребность в тестостероне.

Таким образом, один и тот же уровень общего и свободного тестостерона может оказывать разный эффект на мужчин одного возраста – все зависит от чувствительности рецептора к андрогенам. Согласно многочисленным исследованиям, именно длина гена андрогенного рецептора имеет большое значение для определения тактики лечения гипогонадизма.

Образование гормонов в организме человека происходит в результате целой череды реакций, которые протекают в строгой последовательности. И сбой в работе любого элемента этой цепочки может привести к развитию патологического состояния. В связи с этим важно помнить, что при введении больших доз тестостерона в организме человека резко снижается выработка ГнРГ, ЛГ и по цепочке собственного тестостерона и в некоторых ситуациях этот процесс может стать необратимым.

Важно помнить, что при введении больших доз тестостерона в организме человека резко снижается выработка ГнРГ, ЛГ и по цепочке собственного тестостерона и в некоторых ситуациях этот процесс может стать необратимым.

Основные симптомы дефицита тестостерона

Клиническая симптоматика, связанная с дефицитом тестостерона часто неспецифична и долгое время может связываться с другими причинами, а иногда и вовсе объясняться «стрессами на работе», «проблемами в семье» и прочими жизненными ситуациями.

В таблице ниже приведены основные жалобы и заболевания, которые часто ассоциируются снижением уровня тестостерона.

Таблица. Основные жалобы и заболевания, которые часто ассоциируются со снижением уровня тестостерона

(По статье Lunenfeld B, Mskhalaya G, Zitzmann M, Corona G, Arver S, Kalinchenko S, Tishova Y, Morgentaler A, Recommendations on the diagnosis, treatment and monitoring of testosterone deficiency in men. Aging Male. 2021 Dec; 24(1):119–138)

При наличии вышеперечисленных жалоб или заболеваний можно обратиться к специалисту для исключения дефицита тестостерона.

Основные причины для снижения уровня тестостерона можно разделить на следующие:

♦ нарушения функции яичек: врожденные нарушения функции яичек (например, при различных генетических заболеваниях), а также приобретенные вследствие различных заболеваний (онкологических, воспалительных, туберкулезе), после курсов лучевой и химиотерапии, травматизации

♦ нарушения функции головного мозга как врожденные, так и приобретенные вследствие опухоли головного мозга, травм и облучения, приема различных препаратов, истощения, целого ряда заболеваний

♦ возрастное снижение уровня тестостерона, снижение на фоне малоподвижного образа жизни, избыточного веса, диабета, стресса, недостатка сна, а также при других хронических заболеваниях – при этом функция и яичек, и головного мозга сохранена.

Последняя группа причин встречается чаще всего.

Известно, что концентрация тестостерона снижается примерно на 1 % начиная с 30 лет, и этот процесс ускоряется на фоне избыточного веса, сахарного диабета 2-го типа, хронической обструктивной болезни легких и других состояний.

Представляет интерес и тот факт, что уровень тестостерона у мужчин падает с каждым следующим поколением. К такому неутешительному выводу пришли американские ученые (Travison и соавторы), в исследовании которых были проанализировали уровни тестостерона у случайно выбранных мужчин в трех временных интервалах: 1987–1989, 1995–1997 и 2002–2004 годы. В итоге авторы обнаружили, что уровень тестостерона за последние десятилетия значимо снизился: с 501 нг/дл в 1987–1989 годы до 391 нг/дл в 2002–2004 годы, что, правда, все еще является принятой большинством специалистов нормой (см. рисунок). А вот убедительных доказательств причин такого снижения исследователи пока найти не смогли.

Учитывая важность тестостерона для мышечной силы, неудивительно, что исследования о разнице в силе у представителей разных поколений демонстрируют схожие результаты, в том числе в России.

Так, 17-летний юноша, проживающий в Москве, в 1991 году показывал силу правой кисти на 19 % ниже уровня 1970 года. А в 2004 году снижение силы относительно 1991 года составило еще 10 %. В целом юноши за этот период потеряли в силе кисти 27 %, девушки – 33 %. В США ситуация похожая: сила кисти у молодых мужчин в возрасте 20–34 лет снизилась на 17 % в 2016 году по сравнению с 1985 годом.

Похожие показатели демонстрирует и частота занятий сексом. Количество девственников в возрасте 20–24 лет с 1989 года по 2014 возросло с 6,3 до 15,2 %. За 1999–2014 года частота половых актов упала на 14 %. Среднее количество сперматозоидов в одном миллилитре семенной жидкости снизилось с 99 млн в 1973 году до 47 млн в 2011 году.

Рисунок. Уровень тестостерона у мужчин разных поколений