Czytaj książkę: «Долгая жизнь с муковисцидозом», strona 8

Глава 6
Осложнения при лечении

Martin Walshaw, Thomas O.F. Wagner

Введение

С течением времени появляется все большее число средств для лечения осложнений муковисцидоза (MB), включая лекарственные препараты, которые часто назначают в больших дозах на длительный период и не по стандартным утвержденным показаниям. С увеличением продолжительности жизни пациенты, страдающие MB, все в большей степени подвергаются повторному воздействию этих часто токсичных препаратов, что увеличивает вероятность развития осложнений, обусловленных лечением, по мере того как человек с диагнозом MB становится старше.

Лекарства, применяемые для лечения MB, могут быть грубо разделены на следующие группы: противомикробные препараты, противовоспалительные средства, бронходилататоры, средства, способствующие пищеварению, и питательные вещества, а также препараты, способствующие удалению мокроты. Новой и быстро развивающейся областью терапии является группа препаратов, именуемых «мутационноспецифическими» или «геномодулирующими» лекарственными средствами. В настоящей главе рассматривается потенциальная возможность развития осложнений при приеме каждой из этих групп препаратов, при этом особое внимание уделено осложнениям, специфическим для MB, а не подробному обсуждению побочных эффектов и/или осложнений, обычно наблюдаемых у любых пациентов.

1. Противомикробные препараты, применяемые при MB

Антибиотикотерапия является краеугольным камнем лечения MB, поскольку большинство пациентов становятся жертвами дыхательной недостаточности, вызванной повторными и трудно поддающимися лечению инфекциями (обострения болезни легких), которые часто реагируют только на длительные курсы внутривенной терапии. Лечение осложняется тем, что у пациентов, страдающих MB, метаболизм лекарственных средств осуществляется по-другому; у них наблюдается больший объем распределения⁴⁵⁰ и более высокая скорость выведения⁴⁵¹, чем у больных, не имеющих диагноза MB; это означает, что препараты, вводимые внутривенно, часто приходится назначать в более высоких дозах и на более длительные периоды, что увеличивает возможность развития побочных эффектов.

Все антибиотики обладают известными побочными эффектами, которые включают аллергические реакции, но они также могут приводить к идиосинкразическим и непрогнозируемым реакциям (табл. 1). Возможность развития аллергической реакции на конкретный антибиотик возрастает при повторном назначении, и со временем у некоторых пациентов возникает непереносимость большинства классов антибиотиков, что делает лечение проблематичным. Реакции гиперчувствительности наиболее часто наблюдаются при применении бета-лактамных антибиотиков, вводимых внутривенно, и десенсибилизация оказывает лишь ограниченный эффект⁴⁵². Однако один и тот же антибиотик часто может быть введен другим путем (например, ингаляционным) без проявлений непереносимости⁴⁵³. Некоторые антибиотики оказывают прямые токсические эффекты, что может приводить к необратимому повреждению органов, если эти препараты применяют в течение длительного времени. Такие препараты принадлежат главным образом к группе аминогликозидов.

Таблица 1. Частые побочные эффекты вводимых внутривенно антибиотиков, применяемых при MB

1.1. Аминогликозиды

Аминогликозиды представляют собой мощные бактерицидные антибиотики, которые часто используют при лечении инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами. Многие из них обладают высокой эффективностью в отношении Pseudomonas aeruginosa, довольно дешевы по сравнению с другими классами антибиотиков и широко используются при MB. Они являются жиро- и водорастворимыми молекулами, которые слабо всасываются в кишечнике, но при внутривенном введении отмечается их быстрое распределение, и пиковые уровни в сыворотке достигаются в течение 30 минут. Активность связана с пиковыми уровнями и «постантибиотическим» эффектом (продолжение бактерицидного действия, когда лекарство более не поддается обнаружению). Однако поскольку у пациентов, страдающих MB, наблюдается ускоренный почечный клиренс и модифицированная фармакокинетика, для достижения терапевтических концентраций необходимо назначать высокие дозы внутривенно вводимых аминогликозидов (до 10 мг/кг веса в сутки), что увеличивает возможность развития побочных эффектов. Для снижения такого риска при терапии аминогликозидами необходим обязательный контроль уровней лекарства в сыворотке.

1.1.1. Токсическое воздействие на почки

Аминогликозиды слабо связываются с белками плазмы и элиминируются через почки посредством клубочковой фильтрации. До 15 % отфильтрованной дозы реабсорбируется проксимальным канальцем с помощью насыщаемого механизма, что при превышении его возможностей приводит к нарушению функции лизосом за счет связывания с мембранами щеточной каймы с последующим апоптозом клеток. Нефротоксичность аминогликозидов является дозолимитирующим свойством, и, к сожалению, токсические уровни близки к терапевтическому диапазону. Они могут вызвать острое повреждение почек. Хотя такие эпизоды редко наблюдают при ингаляционной терапии⁴⁵⁴, их относительно часто отмечают при внутривенном введении⁴⁵⁵⁴⁵⁶. Повторное применение аминогликозидов также коррелирует с хронической почечной недостаточностью, поскольку количество нефронов определено генетически (у человека в среднем 1 миллион на почку), и поврежденные нефроны не могут регенерировать (нефрогенез завершается к 36 неделям беременности). Исследования показали корреляцию между пожизненным применением аминогликозидов и ухудшением функции почек⁴⁵⁷. В прошлом, особенно в педиатрии, часто практиковалась стандартная терапия антисинегнойными антибиотиками, включая аминогликозид, которые вводили внутривенно через каждые три месяца, пытаясь поддержать функцию легких и предотвратить обострения болезни легких. Это увеличивало экспозицию указанным токсичным препаратам в течение жизни и обусловливало риск более интенсивного развития устойчивости⁴⁵⁸. При большей продолжительности жизни пациентов такая практика является очень спорной, в частности, поскольку не было определенно показано, что она обеспечивает дополнительное преимущество по сравнению с более реактивным подходом (т. е. лечение только при возникновении обострения болезни легких)⁴⁵⁹, и поскольку такая практика может коррелировать с более высокой смертностью⁴⁶⁰. У разных аминогликозидов токсичность варьируется. Например, гентамицин, ранее часто использовавшийся в педиатрической практике для лечения MB, является более нефротоксичным, чем другие аминогликозиды. Его структура (два аминосахара, соединенных с гексозным ядром) уменьшает его способность всасываться, и его последующее накопление усиливает некроз канальцев и в конечном итоге – нарушение функции почек⁴⁶¹. Его не следует применять у пациентов, страдающих MB, для которых предпочтителен тобрамицин.

Стратегии для уменьшения нефротоксических эффектов аминогликозидов включают изменение схем назначения и/или одновременное применение ренопротективных препаратов. Что касается выбора доз, то увеличение интервала между введениями снижает базальные уровни аминогликозидов в сыворотке и накопление лекарства в почке, при этом теоретически по-прежнему сохраняется возможность достижения высоких пиковых уровней в сыворотке и постантибиотического эффекта для усиления уничтожения бактерий⁴⁶². В одном исследовании показано, что менее частое введение препарата в течение суток так же эффективно, как и назначение три раза в сутки⁴⁶³, при меньшей выраженности острого повреждения почек у детей (на основании маркеров в моче)⁴⁶⁴. Что касается ренопротекторной терапии, то средства, которые конкурируют за места связывания в почках, могут уменьшить токсические эффекты аминогликозидов, вводимых внутривенно. Одним из таких лекарств является фосфомицин (1,2-эпоксипропилфосфоновая кислота), который хорошо переносится пациентами, страдающими MB⁴⁶⁵, но еще не нашел широкого применения во многих центрах лечения MB; препарат также обладает дополнительным преимуществом в виде наличия выраженного антисинегнойного эффекта. Ранее проведенное исследование показало, что он уменьшает острое повреждение почек при использовании одновременно с вводимым внутривенно тобрамицином для лечения обострений при MB⁴⁶⁶.

1.1.2. Токсические эффекты, вызывающие вестибуло-кохлеарные нарушения

Аминогликозиды захватываются большинством типов клеток во внутреннем ухе и могут вызывать вестибулокохлеарные нарушения. Точный механизм остается неизвестным, но, вероятно, он связан с процессом окисления. Значимые уровни в сыворотке наблюдаются при внутривенной терапии, тогда как при ингаляции препаратов отмечены редкие случаи осложнений, вызванных вестибулярными⁴⁶⁷ и преходящими кохлеарными (шум в ушах)⁴⁶⁸ нарушениями. При внутривенном введении лекарств острые вестибулярные эффекты (головокружение) коррелируют с высокими пиковыми уровнями; по этой причине внутривенные болюсные инъекции следует выполнять в течение нескольких минут. Повреждение улитки развивается медленнее и незаметно и является необратимым, причем вначале оно приводит к потере слуха на высокие частоты. Хотя показатели заболеваемости не определены, аудиометрия на высоких частотах и измерение отоакустической эмиссии на частоте продукта искажения у детей указывают на то, что данными нарушениями могут страдать до 21 % пациентов⁴⁶⁹, хотя в других исследованиях эффект не был подтвержден⁴⁷⁰. У некоторых субъектов также может иметь место генетическая предрасположенность к ототоксичности, независимо от их статуса в отношении MB⁴⁷¹. Поскольку больные MB становятся старше, эта проблема требует большего контроля, так как точная заболеваемость в крупных популяциях взрослых неизвестна.

1.2. Коломицин

Коломицин представляет собой катионный циклический полипептид (иногда называемый полимиксином Е). Препарат проявляет бактерицидный эффект в отношении многих грамотрицательных патогенных микроорганизмов, включая P. aeruginosa, и резистентность бактерий к нему является низкой, поскольку его уничтожающее действие является преимущественно физико-химическим. Препарат широко используют в ингаляционной форме для подавления хронической псевдомонадной инфекции при MB, при этом системная абсорбция является очень низкой, и побочные эффекты ограничиваются острой непереносимостью в дыхательных путях. Препарат можно вводить внутривенно в форме коломицина сульфометата, который экскретируется главным образом через почки. Ранние исследования с применением больших доз (до 26 мегаединиц [ME] в сутки) показали значимые побочные эффекты в отношении почек и нейротоксические побочные эффекты⁴⁷²⁴⁷³, но в настоящее время при MB коломицин применяют в намного меньших дозах (до 6 мегаединиц в сутки), при этом острые побочные эффекты обычно являются преходящими⁴⁷⁴. Однако препарат может усиливать нефротоксический эффект аминогликозидов, вводимых внутривенно, и поэтому комбинированную терапию следует проводить с осторожностью.

1.3. Ингаляционные антибиотики

До сих пор в настоящей главе основное внимание уделялось лечению обострений болезни легких антибиотиками, вводимыми внутривенно. Однако ингаляционные (распыляемые) антибиотики являлись основой борьбы с хронической инфекцией, вызванной P. aeruginosa, при MB в течение десятилетий, причем имеются убедительные доказательства их эффективности⁴⁷⁵. Раннее начало длительной антисинегнойной ингаляционной терапии уменьшает потребность во внутривенном введении антибиотиков в целом и поэтому должно снижать токсичность препаратов, вводимых внутривенно (в особенности аминогликозидов)⁴⁷⁶. Также имеются данные, указывающие на то, что они могут быть полезными при лечении острых обострений⁴⁷⁷. Поскольку концентрация лекарства в мокроте значительно выше, чем при внутривенном введении, такой подход является привлекательным, особенно потому, что в данном случае имеет место минимальная системная абсорбция и поэтому меньше вероятность нарушения функции почек.

Но одним из основных недостатков распыляемых препаратов является медленная доставка и другие практические проблемы (например, очистка оборудования), что может значительно повлиять на приверженность к лечению. В настоящее время имеются препараты антисинегнойных антибиотиков коломицина и тобрамицина в виде сухого порошка, которые обладают преимуществом, состоящим в простоте применения по сравнению с распыляемыми антибиотиками. Показано, что они повышают приверженность к лечению⁴⁷⁸. Побочные эффекты ограничиваются местным раздражением дыхательных путей, и эта форма доставки будет использоваться все шире, по мере того как станут доступными другие разрабатываемые антибиотики.

2. Противовоспалительные препараты

2.1. Стероиды

Противовоспалительный эффект кортикостероидов при поражении легких при MB хорошо изучен⁴⁷⁹. Несмотря на достаточные свидетельства, подтверждающие гипотезу о том, что стероиды замедляют прогрессирование воспалительного заболевания легких, их длительное применение остается ограниченным по причине развития побочных эффектов (например, остеопороза, ограничения роста, сахарного диабета⁴⁸⁰⁴⁸¹). В большинстве рекомендаций и руководств не советуют их применять⁴⁸²⁴⁸³, за исключением особых показаний, таких как аллергический бронхопульмональный аспергиллез (АБПА).

2.2. Нестероидные противовоспалительные препараты

Показано, что применение ибупрофена в качестве нестероидного противовоспалительного препарата (НПВП) замедляет снижение функции легких у детей⁴⁸⁴, и его назначение рекомендовано Фондом муковисцидоза у детей (в возрасте 6-17 лет) с объемом форсированного выдоха в 1 секунду более 60 % от прогнозируемого⁴⁸⁵. В самых последних рекомендациях Европейского общества муковисцидоза по наилучшему оказанию помощи был сделан вывод о том, что ибупрофен следует применять только при одновременном специфическом мониторинге. Однако препарат не применяют широко по причине ощутимого беспокойства относительно побочных эффектов, хотя осложнения даже при назначении высоких доз не были значимыми⁴⁸⁶. Важно, что как положительные, так и нежелательные эффекты у взрослых неизвестны, что особенно важно, поскольку у взрослых в целом наблюдается высокая частота осложнений, связанных с применением НПВП (например, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта и почек).

2.3. Азитромицин

Показано, что азитромицин оказывает положительное влияние у пациентов, страдающих MB, вероятно, в результате комбинированного эффекта на инфекцию и воспаление. Известно, что у пациентов с хронической инфекцией, вызванной P. aeruginosa, поддерживающая терапия азитромицином в низких дозах улучшает функцию легких и уменьшает частоту и выраженность обострений заболевания легких⁴⁸⁷; и препарат рекомендован в качестве стандартного лечебного средства. Даже при отсутствии инфекции, вызванной P. aeruginosa, наблюдали положительный эффект, состоявший в уменьшении частоты и выраженности обострений⁴⁸⁸, хотя результаты тестов для оценки функции легких остались без изменения. Сохраняется обеспокоенность относительно длительности эффекта и индуцирования устойчивости других бактерий, но эти вопросы до настоящего времени не были достаточно обоснованы клиническими данными⁴⁸⁹.

3. Препараты для уменьшения образования слизи / облегчения удаления мокроты

Поскольку слизистый секрет повышенной вязкости вносит значительный вклад в болезнь легких при MB, препараты для устранения этого симптома и/или облегчения удаления мокроты являются неотъемлемой частью терапии MB. Распыляемая дорназа альфа (ДНаза) доступна в течение более 20 лет, и до настоящего времени не отмечено случаев развития специфических осложнений, связанных с возрастом или длительностью лечения. Другие средства, такие как распыляемый гипертонический солевой раствор и ингаляционный маннитол, разработаны относительно недавно.

3.1. Дорназа

Дорназа альфа обладает доказанным муколитическим и противовоспалительным эффектом и улучшает функцию легких у пациентов, страдающих MB. Препарат обычно хорошо переносится, не связан со значимым числом долгосрочных осложнений, обусловленных лечением, и безопасен как для детей, так и для взрослых⁴⁹⁰.

3.2. Осмотические препараты – гипертонический солевой раствор и маннитол

Дыхательные пути при MB дегидратированы, и поэтому ингаляция гипертонических препаратов увеличивает содержание воды в слое жидкости на поверхности дыхательных путей, что приводит к улучшению мукоцилиарного клиренса. Показано, что гипертонический солевой раствор (7 %)⁴⁹¹ и маннитол⁴⁹² являются эффективными, и эти препараты широко используют по причине их эффективности, а также отчасти – из-за низкой стоимости лечения ими. Оба препарата имеются в ингаляционной форме, но их следует применять только после предварительного использования бронходилататора, поскольку они могут действовать как вещества, раздражающие бронхи. Сначала необходимо провести исследование переносимости.

4. Другие препараты

4.1. Бронходилататоры

Для лечения пациентов, страдающих MB, регулярно применяют бронходилататоры всех типов, хотя имеется мало свидетельств относительно их терапевтической или прогностической ценности⁴⁹³. О долгосрочных осложнениях, специфических для MB, не сообщалось. Появляются новые данные, которые указывают на то, что могут быть полезны препараты, воздействующие на мускариновые рецепторы, такие как тиотропий⁴⁹⁴.

4.2. Средства, способствующие пищеварению, и питательные вещества

У пациентов с недостаточностью поджелудочной железы используют панкреатические ферменты в больших дозах. Крайне высокие дозы могут коррелировать с развитием фиброзирующей колонопатии – редкого, но угрожающего клинического состояния, не реагирующего на простое уменьшение дозы⁴⁹⁵. Его можно предотвратить, если не превышать общую дозу ферментов, равную 10000 липазных единиц/кг/ сут⁴⁹⁶. У пациента, получающего неадекватную дозу, может возникнуть осложнение в форме синдрома дистальной кишечной непроходимости – состояния, вызываемого сгустившимся фекальным веществом, частично или полностью закупоривающим кишку⁴⁹⁷. Другие аспекты лечения, касающиеся питания, включают дополнительное назначение жирорастворимых витаминов (A, D, Е и К); все эти препараты очень хорошо переносятся, и подтвержденные специфические долгосрочные осложнения отсутствуют. Вероятно, наиболее признанной проблемой является прием недостаточной дозы по причине слабой приверженности к лечению, что является проблемой, которая относится ко всем возрастным группам.

5. Новые средства и возникающие проблемы

5.1. Мутационноспецифические препараты

Долгосрочные осложнения, связанные с этой новой группой препаратов, пока невозможно полностью описать. Ивакафтор представляет собой первый и в настоящее время единственный препарат в данной группе, который подлежит лицензированию. Имеются данные по его безопасности и эффективности в течение до 144 недель у пациентов, несущих по крайней мере одну мутацию G551D, что указывает на устойчивую эффективность и хорошую переносимость до этого момента времени⁴⁹⁸. Рекомендован мониторинг уровней печеночных ферментов в сыворотке через 1 месяц после начала лечения ивакафтором, через каждые 3 месяца в течение первого года и затем – один раз в год.

5.2. Возникающие проблемы

Имеется мало данных касательно межлекарственных взаимодействий, специфических для популяции пациентов, страдающих MB, хотя применяемые высокие дозы некоторых препаратов могут коррелировать с повышенным риском осложнений. Общей философией при MB всегда являлось добавление нового средства к уже используемым препаратам. Положительные или отрицательные взаимодействия не всегда возможно прогнозировать, хотя синергический эффект некоторых антибиотиков является примером, когда дополнительные лекарственные препараты приносят пользу. Однако фиксируются случаи, когда такая философия может привести к неблагоприятному эффекту. Например, в недавнем ретроспективном исследовании было выявлено потенциальное взаимодействие между распыляемым тобрамицином и азитромицином, принимаемым внутрь, проявляющееся в снижении эффективности⁴⁹⁹. Другим примером является все более широкое использование триазолов для лечения грибковых заболеваний. Известно, что триазолы взаимодействуют с ингаляционными кортикостероидами и потенциально могут вызвать недостаточность надпочечников, поэтому при широком применении ингаляционных кортикостероидов это осложнение рискует стать более распространенным⁵⁰⁰⁵⁰¹. Наконец, хотя новая эра препаратов, применяемых при специфических мутациях, является очень перспективной, ранние данные, полученные in vitro, указывают на возможность существования значимых межлекарственных взаимодействий при длительном лечении. Сведения, полученные при изучении первичного респираторного эпителия человека, показали, что длительное лечение ивакафтором аннулирует эффект лумакафтора (исследуемый мутационноспецифический препарат) в культурах, гомозиготных по F508del⁵⁰². Это и другие доклинические исследования показывают, что длительное лечение комбинацией мутационноспецифических препаратов может дать непредвиденные и непрогнозируемые результаты⁵⁰³.