Czytaj książkę: «Salud del Anciano», strona 10
3. Biomarcadores del envejecimiento
Un biomarcador de envejecimiento se define como un parámetro biológico cuantificable de un organismo que, en un análisis individual, o en combinación con otros parámetros, permite, en ausencia de enfermedad, estimar la capacidad funcional de un organismo a más largo plazo que su edad cronológica.
A su vez los biomarcadores sirven para monitorizar y evaluar las intervenciones que se hagan para retrasar el comienzo o retardar la progresión de condiciones y enfermedades relacionadas con el envejecimiento. Un biomarcador debe predecir la tasa de envejecimiento de un individuo, es decir, predecir expectativa de vida y no edad cronológica, debe ser marcador de un proceso básico de envejecimiento y no de los efectos de la enfermedad, debe poder reflejar la edad fisiológica, se debe poder repetir en una persona sin que tenga riesgo, o sea mínimamente invasivo, por ejemplo toma de muestra de sangre o evaluación clínica, debe tener una alta variabilidad interindividual, debe ser además, medible en varias especies y debe cambiar sobre un corto periodo de la esperanza de vida de un individuo. Además, un biomarcador debe permitir analizar la eficacia de diferentes estrategias y tratamientos sobre el envejecimiento.
El problema es que hasta el momento no se ha podido encontrar un biomarcador único o en combinación, que llene todas las características enumeradas. Para poblaciones y asuntos demográficos la expectativa de vida se expresa estadísticamente. Sin embargo, no existen biomarcadores que predigan de manera precisa la expectativa de vida individual o longevidad como “biomarcador de envejecimiento”. Se han propuesto como biomarcadores algunas características que son constantes en todas las personas al envejecer: la presencia de canas, la esclerosis nuclear del cristalino, el “amarillamiento” del colágeno de los discos vertebrales y la intolerancia a los carbohidratos.
Hasta ahora los más estudiados son los marcadores inflamatorios y la proteína C reactiva, como indicadores de factores de riesgo y de carga de la enfermedad crónica. Desde el punto de vista inmunológico, se han propuesto también como biomarcadores de envejecimiento el aumento de la adherencia al endotelio y la disminución de la quimiotaxis de los neutrófilos y los fagocitos, así como la menor actividad de las células natural killer en la inmunidad innata, la disminución de la proporción de CD4/CD8, y las alteraciones en los linfocitos, mediadas por la producción de citocinas (glucoproteínas que regulan la comunicación entre las células y el efecto en la actividad durante la respuesta inmunitaria) tales como las interleuquinas (IL-2, IL-6), el factor de necrosis tumoral (TNF-TNF-a) y la inmunidad adquirida.
En cuanto a la IL-6 se ha sugerido que su elevación en ancianos puede contribuir, junto con otros factores proinflamatorios y de estrés oxidativo, al desarrollo de muchas de las enfermedades crónicas asociadas al envejecimiento y, por tanto, estar relacionada con una mayor mortalidad; además, actualmente es considerada como un buen biomarcador de fragilidad en los individuos ancianos.
En la literatura también se han propuestos biomarcadores de estrés oxidativo, entre ellos los productos de peroxidación lipídica (LPO), productos de oxidación proteica, actividad de enzimas antioxidantes, como la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT), la glutatión peroxidasa (GPx) y la glutatión reductasa (GRd), así como los valores de ciertos minerales (Se, Mg, Cu y el Zn) y vitaminas (A, C y E), los de glutatión, flavonoides, bilirrubina y los de ácido úrico, pero ni solos ni en combinación han llenado los requisitos para ser biomarcadores de envejecimiento.
Otro biomarcador, la lipofucsina o pigmento del envejecimiento, procede de la oxidación lipídica de las membranas citoplasmáticas. Dado que presenta propiedades de tinción específicas, su cuantificación puede realizarse con facilidad. Se ha observado la acumulación de este pigmento al envejecer, en las células posmitóticas (que no se dividen) como las neuronas, células miocárdicas, hepáticas, testiculares y de las glándulas adrenales. La lipofucsina se considera como una de las características morfológicas más destacadas al envejecer.
4. Manipulación genética
La contribución de la genética en la expectativa de vida se expresa a través de los determinantes de longevidad (genes que aseguran la longevidad) y los gerontogenes. Los genes que aseguran la longevidad son los que contribuyen a una larga vida y están involucrados directa o indirectamente en el mantenimiento, restauración y reemplazo de funciones. Los estudios en levaduras, nematodos, moscas, ratones y micos han permitido concluir que cambios en la trascripción de al menos cien tipos de estos genes que protegen contra el daño celular aumentan la resistencia al estrés oxidativo y, en consecuencia, aumentan la longevidad posreproducción. Se han propuesto varias vías de protección: enzimas que destruyen radicales libres (gen de la enzima superóxido dismutasa –SOD), proteínas de choque de calor, proteínas chaperonas intracelulares que protegen contra proteínas deformadas, proteínas que protegen contra la infección y agentes quelantes de iones metálicos tóxicos. En los hombres solamente un gen de este tipo ha sido identificado, apoliproteina E (APOE), de los cuales algunas variantes (APOE 2) originan aumento de la longevidad.
De otro lado, los gerontogenes son genes cuya ausencia se asocia con un 25% o más del aumento en la expectativa de vida. Estos gerontogenes influencian homeostasis, respuestas al estrés, reparación del ADN y los efectos inflamatorios.
Hay evidencia de que existen algunos marcadores biológicos como los de inflamación, estrés oxidativo y reparación del ADN que han mostrado ser heredables, por lo cual se convierten en excelentes candidatos para manipulación genética en un futuro, así, la biogerontología con base en el desciframiento del genoma humano y la genética epidemiológica podrán ofrecer mecanismos de manipulación genética que identifiquen tempranamente la enfermedad y retrasen la edad en la cual ocurre la muerte.
5. Restricción calórica
El único método no-genético de aumentar la longevidad en diversas especies es la restricción calórica. Una restricción calórica en 30%-40% de la ingesta ad libitum lleva a incremento en la longevidad máxima y media de ratas y otras especies, pero no en primates. Los animales mantenidos bajo esta dieta no solamente viven más que sus congéneres alimentados ad libitum, sino que además presentan una fisiología más joven en prácticamente todos los parámetros medidos. Es decir, la restricción calórica parecería lentificar el proceso mismo de envejecimiento, de modo que los animales bajo restricción sufren los mismos estragos y patologías que los alimentados ad libitum, pero se demoran más en presentarlos.
La restricción calórica retrasa los cambios por envejecimiento no solamente en células que proliferan continuamente, como las del tubo digestivo o células que nunca se renuevan, como la mayoría de las neuronas, sino también en tejidos como el colágeno extracelular o tejidos acelulares como el cristalino. Además, retrasa la excesiva proliferación de células, como las neoplasias, la degradación articular y el deterioro cognoscitivo. En cuanto al mecanismo involucrado, se ha planteado que en parte podría ser la activación de las sirtuinas (proteínas deacetilasas dependientes del NADH) y se han identificado productos que aumentan las sirtuinas, como el resveratrol, un producto que aumenta la vida media en ratones, pero no ha sido confirmado en humanos. A pesar de todas estas ventajas, pocos seres humanos estarán dispuestos a una restricción calórica de esta magnitud para solamente retrasar los cambios del envejecimiento.
Otras vías de investigación en el control de la expectativa de vida de los individuos aún están en ciernes, como el TOR (target of rapamycin), un regulador de la producción de proteínas, otros circuitos moleculares como la proteína p66, el supresor tumoral p53 y el papel de los antioxidantes. En un futuro se podrá saber el papel de estos mecanismos bioquímicos en el proceso de envejecimiento. Es claro que las especies que tienen mayor expectativa de vida poseen y mantienen mejores mecanismos de reparación, vías, programas y sistemas, lípidos y proteínas que resisten la oxidación y un más sofisticado sistema inmune.
Otra situación que debe ser identificada y caracterizada en cuanto a la biología del envejecimiento es la diferencia en cuanto a sexo: las mujeres pueden ser consideradas como el “sexo fuerte” al envejecer: el 85% de los centenarios son mujeres y, como dato curioso, hoy se conoce que la alta proporción de los efectos heredables en la expectativa de vida proceden del lado materno. En muchos de los parámetros que se han comentado se han detectado diferencias por el sexo de los individuos, en beneficio de las hembras.
De hecho, en los últimos años se han publicado una serie de trabajos que demuestran que la mayor longevidad de las hembras de mamíferos, incluidas las de la especie humana, se debe a su menor estado de oxidación, al mantener mayor capacidad antioxidante. Esta mayor capacidad antioxidante de las hembras, apreciable a nivel mitocondrial, parece estar relacionada con los niveles de estrógenos circulantes. Además, en el sistema inmunitario, la capacidad funcional de sus células es mayor y los leucocitos de estas se encuentran menos oxidados que los de los machos.
En suma, los estudios en los últimos años en el ámbito de la biología del envejecimiento permiten concluir que, a pesar de no poder detener este proceso, ahora es probable retrasar o desacelerar la aparición de sus características, a través de mutaciones genéticas o de restricción calórica. En esa vía, grandes sorpresas nos esperarán en un futuro.
Capítulo 6
Relación envejecimiento-enfermedad
Hasta hace muy poco tiempo el envejecimiento se tomaba como sinónimo de enfermedad, “la decrepitud” era la marca por excelencia al “envejecer con su carga de enfermedades, envejecer es una enfermedad incurable”, decía Cicerón. Posteriormente se habló de “envejecimiento y enfermedad” como una dicotomía y se insistió en que envejecer no es deteriorarse. Solamente hace pocas décadas, se habla de envejecimiento patológico en contraposición con el envejecimiento no patológico; el concepto incluye el envejecimiento normal (no patológico) como la ausencia de enfermedad y discapacidad, con algunas alteraciones en la función física relacionadas con la edad (aumento de la tensión arterial y en la glicemia) y también en la función cognoscitiva (deterioro modesto de la memoria) y sin riesgos asociados.
A finales del siglo pasado surgió otro nivel de interpretación relacionado con envejecimiento exitoso, envejecimiento usual y envejecimiento patológico; se hizo una distinción entre dos grupos de ancianos sin enfermedad, es decir, sin envejecimiento patológico: envejecimiento usual (no patológico, pero con alto riesgo de enfermar) y envejecimiento exitoso (con bajo riesgo de enfermar y alto nivel de funcionamiento). Sin embargo, el aumento considerable de riesgos de enfermedad crónica al envejecer hace que sea más frecuente el denominado “síndrome de envejecimiento usual”. Finalmente, al comenzar el siglo XXI, con la fuerza de la medicina antienvejecimiento como panacea de una fuente de eterna juventud, se ha vuelto al concepto inicial de asumir envejecimiento y enfermedad como la misma situación, pero con la diferencia que ya no se considera incurable, puesto que para ello está la medicina antienvejecimiento.
Así, como resultado de numerosas investigaciones, la concepción tradicional del envejecimiento está cambiando al tiempo que se diluyen los límites entre el envejecimiento normal y la enfermedad. Actualmente se conoce muchísimo más sobre el envejecimiento y sobre las enfermedades relacionadas con él, pero este aumento del conocimiento ha tenido el efecto paradójico de complicar la tarea de diferenciar entre el envejecimiento normal y la enfermedad, como se insistió hace algunos años “es separar lo indefinido (la enfermedad) de lo indefinible (el envejecimiento normal)”.
Con base en esta conceptualización, la relación envejecimiento-enfermedad hoy en día tiene tres miradas, con entusiastas defensores y acérrimos detractores. De un lado los que asumen el envejecimiento como una enfermedad, y postulan la medicina antienvejecimiento como la opción de cura para este “terrible mal”. La segunda, denominada gerociencia que, basada en los estudios epidemiológicos, sugiere que el envejecimiento es el mayor factor de riesgo para la mayoría de las enfermedades crónicas relacionadas con él. Y la tercera, la dicotomía envejecimiento-enfermedad, que separa el envejecimiento de las enfermedades crónicas asociadas, y en la cual el envejecimiento normal es un proceso que convierte adultos sanos en ancianos frágiles, con disminución de la reserva en la mayoría de los sistemas fisiológicos y lleva a un aumento exponencial de la vulnerabilidad a la mayoría de las enfermedades y a la muerte.
1. Medicina antienvejecimiento
Una corriente que ha tomado mucha fuerza desde finales del siglo pasado es asumir el envejecimiento como una enfermedad. Esta iniciativa está basada en la convicción de que el reconocimiento oficial del envejecimiento como patología hará posible el aumento del patrocinio de la investigación para desarrollar nuevos y eficientes medicamentos para “curarlo”. Así, se ha introducido como enfermedad en la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-11), código R54: “senilidad”.
Es claro que el envejecimiento ha sido utilizado por charlatanes que promueven tratamientos sin estudios científicos o panaceas milagrosas a un público inocente que envejece de manera considerable. Recientemente se ha descubierto la verdadera fuente de la juventud: las personas que siguen cuatro recomendaciones muy simples, relacionadas con el estilo de vida, son fisiológicamente catorce años más jóvenes que aquellos que no lo hacen. Los cuatro ingredientes mágicos de esta medicina antienvejecimiento son:
• No fumar.
• Hacer algo de ejercicio.
• Comer cinco porciones de fruta y vegetales cada día.
• Beber de una a catorce copas de alcohol por semana.
El envejecimiento es un concepto muy amplio y es difícil reducirlo a ser una patología específica. Por sí mismo, no es una falla del sistema, sino un proceso que aumenta la intensidad de todas las fallas que se presentan en un organismo con la edad.
2. Gerociencia
La gerociencia es un campo interdisciplinario que pretende comprender la relación entre el envejecimiento y las enfermedades asociadas con él. Debido a que el envejecimiento es el mayor riesgo para la mayoría de las enfermedades crónicas, la gerociencia busca comprender el papel del envejecimiento en el desarrollo de las enfermedades.
La expectativa de salud (healthspan) se define como una extensión en la expectativa de vida en condiciones saludables, “agregar salud a los años”. La piedra angular del concepto es que el envejecimiento por sí mismo es el factor de riesgo predominante para la mayoría de enfermedades y condiciones que limitan la expectativa de salud. Así, las intervenciones que extienden la expectativa de vida retrasan o previenen muchas enfermedades crónicas. De este modo, la gerociencia busca comprender de qué manera el envejecimiento posibilita la aparición de enfermedades crónicas y con esta base desarrollar enfoques preventivos y de tratamiento para múltiples enfermedades. En la figura 6.1 se muestra la interrelación entre la biología del envejecimiento y la biología de la enfermedad que conforman la gerociencia.
Figura 6.1 Gerociencia
Fuente: Adaptado de Sierra F. Geroscience. Brocklehurst’s textbook of geriatric medicine, 2017.
Los potenciales mecanismos del envejecimiento incluidos en gerociencia son inflamación, respuesta al estrés, epigenética, metabolismo, daño macromolecular, proteostasis, células madre y regeneración.
Inflamación: Se vincula con envejecimiento (inflammaging) y enfermedad crónica. Se sabe ahora que la respuesta inflamatoria aumenta con la edad, llevando a una inflamación crónica de leve intensidad que es una respuesta de mala adaptación y promueve el envejecimiento. Las células senescentes se acumulan en múltiples tejidos durante el envejecimiento y tienen gran cantidad de citoquinas proinflamatorias que desencadenan el proceso.
Adaptación al estrés: Agregado al conocido papel del estrés psicológico en el envejecimiento (por ejemplo, hipercortisolemia) se conoce que también las células están expuestas constantemente a estrés molecular originado por radicales libres, toxinas medioambientales y luz ultravioleta. Los dos tipos de estrés, psicológico y molecular, cuando se hacen crónicos aceleran el proceso de envejecimiento. Además, existe una interrelación entre estrés psicológico y respuesta molecular que se hace evidente por el acortamiento de los telómeros.
Epigenética: Es el estudio de los mecanismos que regulan la expresión de los genes sin una modificación en la secuencia del ADN. En el capítulo anterior se mencionó la importancia de la genética en el envejecimiento y más adelante en este capítulo se ampliará la información sobre este tema. Sin embargo, se desconoce el mecanismo de interacción de los factores genéticos con los factores conductuales modificables y con los factores medioambientales, que contribuyen a la longevidad.
Metabolismo: El envejecimiento se relaciona con muchos cambios metabólicos, por lo regular adaptativos; de otro lado, cambios en el metabolismo también se han asociado con enfermedades vinculadas con el envejecimiento que incluyen la diabetes, la enfermedad cardiovascular, el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Se ha encontrado que muchas vías que afectan la longevidad tienen un papel crítico en el metabolismo.
Daño macromolecular: Se basa en la teoría de los radicales libres, los cuales producen daño en las macromoléculas en la mitocondria, que lleva a la pérdida celular y de la función de los tejidos durante el envejecimiento. Además del daño de las proteínas, del ADN y de sus sistemas de reparación en las mitocondrias y en el núcleo, produce fenotipos de envejecimiento acelerado, como sucede en los síndromes progeroides.
Proteostasis: Hace referencia a que las proteínas son las responsables de la mayoría del funcionamiento de la célula. La proteostasis da cuenta de los mecanismos que controlan las respuestas y preservan la salud de la célula. Incluye proteínas chaperonas, autofagia y degradación proteosómica. La pérdida de esta función parece jugar un doble papel en el envejecimiento y en las enfermedades relacionadas.
Regeneración y células madre: Es conocido el potencial que tienen las células madre en el tratamiento de muchas enfermedades crónicas, sin embargo, se requiere mayor conocimiento de su papel regulador del proceso de envejecimiento.
A este enfoque se le critica el hecho de que asume el envejecimiento como sinónimo de enfermedad, puesto que puede convertirse en un continuum envejecimiento-enfermedad. Es en este continuum que surgen los factores de riesgo que, basados en el modelo médico-biológico de las infecciones, dieron explicación a muchas de las causas de enfermedades crónicas no trasmisibles. Sin embargo, en ocasiones sin factores de riesgo se presentan enfermedades y viceversa. Así, cualquier enfermedad durante el curso de vida de una persona puede agregar lesiones a los ya deteriorados mecanismos de homeostasis de los ancianos. Igualmente, ciertas enfermedades tienen una alta prevalencia entre la población anciana debido a que los agentes causales extrínsecos producen enfermedad después de un largo periodo de latencia o debido a que para su presentación se requieren múltiples insultos repetidos. Además, las enfermedades con alta prevalencia al envejecer son la consecuencia del deterioro asociado con el envejecimiento de mecanismos biológicos, claves para la defensa contra agentes externos.
En conclusión, la gerociencia pretende buscar las bases celulares y moleculares que unen el envejecimiento con las condiciones crónicas. Se insiste que el conocerlas permite manejar y posponer todas las enfermedades y discapacidades al mismo tiempo y no de manera individual como en el modelo actual. Sin embargo, dado el escaso conocimiento, aun hay controversias en torno a su papel en el envejecimiento.
