Czytaj książkę: «Печень без проблем. Гепатолог о том, что разрушает печень и как с этим справиться»

© Прашнова М.К., текст, 2024

© Мелкозеркова В.И., иллюстрации, 2024

© Оформление. ООО «Издательство «Эксмо», 2025

* * *

Введение. Ливер или гепа? Немного истории

В пьесе Шекспира «Много шума из ничего» (1600 г.) брат Франциск указывает, что любовь – особенно страстная любовь, порывы которой нелегко контролировать, – обитает в человеческой печени («Then shall he mourne, If ever love had interest in his liver») (IV.1.232–3)

Без печени жизнь невозможна

Греческое слово hèpar изначально было связано с понятием «удовольствие», так как в древности печень считалась вместилищем души и человеческих чувств.

Самым ранним латинским словом, используемым для обозначения печени, было iecur (вероятно, произошедшее от санскритского yakrt). Исидор Севильский (560–636 гг.) пытался объяснить происхождение этого термина, написав: «iecur, nomen habet, eo quod ignis ibi habeat sedem, qui in cerebro subvolat» («печень имеет такое название, потому что там огонь, который летит в мозг»). Языковая связь между iecur («печень») и ignis («огонь»), постулируемая Исидором Севильским, возможно, объясняется тем, что в античной физиологии тепло печени рассматривалось как источник человеческого духа, поднявшегося в мозг через сердце.

Термин iecur также был связан с человеческими чувствами как в латинском, так и в греческом языках. Берберское население Северной Африки до сих пор выражает глубину чувств с помощью фразы «Ты моя печень».

Этрусская бронзовая модель печени (ок. II–I вв. до н. э.) Musei Civici di Palazzo Farnese, Пьяченца, Италия

Термин iecur постепенно утрачивался в средневековой латыни, не получив никаких производных в романских языках, и фактически был заменен на ficatum. Первоначально оно было прилагательным, относящимся к существительному iecur, (iecur ficatum), и использовалось для обозначения откармливания гусей инжиром (ficus на латыни), чтобы сделать их печень более вкусной (знаменитое foie gras – «жирная печень»). Эта взаимосвязь между печенью, жиром и углеводами, по-видимому, указывает на то, что древние гурманы хорошо знали механизмы питания, лежащие в основе «жирной печени» у животных.

В эпоху раннего Нового времени печень стала повторяющимся образом в политических размышлениях, где король часто описывался как «печень» своей страны.

С другой стороны, древнегерманский термин lifere изначально был связан с жизнью и мужеством, подчеркивая отношение печени к здоровью и существованию. Печень использовалась для обозначения мужества или его отсутствия: некоторые современные французские и английские идиоматические выражения происходят от древнего убеждения, что люди, у которых не было крови в печени (lily-livered), были трусами или предателями. Отсутствие красноватого цвета в печени часто трактовалось как трусость: описание этого патологического состояния, называемого отсутствием желчи, можно найти во многих елизаветинских пьесах, например «Венецианском купце» Шекспира (1600 г.), в котором Бассанио с негодованием задается вопросом:

 
«А сколько трусов, чьи сердца неверны,
Как лестница песчаная, имеют
На подбородках бороды такие,
Как Геркулес или суровый Марс, —
А вскрой их печень – молока белей,
Но на лице знак мужества являют».
 
 
(Перевод Т. Щепкина-Куперник)
 

Французы используют выражение avoir le foie blanc («иметь белую печень») для обозначения напуганного человека. Однако эти идиоматические выражения, по-видимому, не имеют никакой связи с предшествующими анатомическими знаниями. Вероятно, они произошли от месопотамско-греческого убеждения, что печень была вместилищем крови, а значит, и мужества.

Интересно, что в современной медицине греческий корень hèpar по-прежнему широко используется не только в анатомической и патологической терминологии, но и в словах, используемых для определения медицинской дисциплины, изучающей заболевания печени (гепатология), и врачей, специализирующихся на ведении заболеваний печени (гепатологи).

Глава 1
Анатомия самого горячего органа

Печень человека – очень важный и второй по величине орган в организме после кожи. Ее вес составляет около 1,8 кг у мужчин и 1,3 кг у женщин. Орган размером с мяч для регби располагается в верхней правой части живота, под легкими и диафрагмой. Если вы положите правую руку на область под ребрами на правой стороне тела, она почти покроет область печени.

Анатомию печени можно описать с помощью двух разных аспектов: морфологического и функционального.

Нормальная печень имеет красновато-коричневый цвет и форму конуса или клина. Снаружи она покрыта капсулой Глиссона, названной по имени британского ученого Фрэнсиса Глиссона (1597–1677 гг.), – именно при ее значительном растяжении может чувствоваться тяжесть и боль в области печени.

Большинство патологических состояний печени не вызывают боли, а потому чаще всего боль в правом подреберье связана совсем с другими причинами. В то же время увеличенная печень (за счет ожирения или воспаления) растягивает глиссонову капсулу, из-за чего человек чувствует тупую боль или тяжесть в правом боку. Часто при этом пациенты говорят «я чувствую печень», «чувствую, что она там есть», «хочется залезть под ребро и поправить ее», «как камень под ребром».

Печень состоит из четырех частей: больших правой и левой долей, а также меньших хвостатой и квадратной долей. Левая и правая доли разделены фальциформной связкой, которая соединяет печень с брюшной стенкой.

Нумерация сегментов осуществляется по часовой стрелке. Сегмент I (он же хвостатая доля печени) расположен сзади. При фронтальном виде его не видно

Традиционная морфологическая анатомия основывается на внешнем виде печени и не затрагивает внутренних особенностей ветвления сосудов и желчных протоков, имеющих очевидное значение в рациональной хирургии. Французский хирург и анатом Клод Куино (1922–2008 гг.) в 1954 г. впервые разделил печень на восемь функционально независимых сегментов, что позволило выполнять резекцию отдельных сегментов без повреждения других.

При обнаружении каких-либо новообразований в печени методами визуализации, например ультразвуковым исследованием (УЗИ), магнитно-резонансной томографией (МРТ) и компьютерной томографией (КТ), принято указывать, в каком сегменте находится это образование.

Cуществует мнение, что принцип разделения печени на сегменты Куино позаимствовал у деления Парижа на административные округа, однако это миф.

Каждый сегмент имеет свой независимый приток и отток крови, а также отток желчи – в центре сегмента находится ветвь воротной вены, печеночной артерии и желчного протока, а на периферии каждого сегмента имеется сосудистый отток по печеночным венам.

К. Куино настаивал на том, что капсула Глиссона должна называться капсулой Валеуса, так как тот описал ее еще за два года до Глиссона в 1640 г.

Двойное кровоснабжение печени

По системе venae portae (воротная, или портальная, вена) от кишечника в печень поступает кровь с питательными веществами и бактериальными или лекарственными токсинами. Также из селезенки по этой вене идут естественные продукты рециркуляции клеток крови.

Селезенку называют кладбищем эритроцитов, поскольку одна из ее главных функций – это удаление постаревших или поврежденных эритроцитов. За одну секунду разрушается около 2,5 миллиона эритроцитов.

Печеночная артерия приносит свежую, насыщенную кислородом кровь из главного сосуда – аорты. И в печеночных синусоидах, которые находятся между тяжами основных клеток печени, гепатоцитов, эти два потока крови смешиваются – происходит одновременный процесс очистки крови и питания клеток печени.

Печень удерживает около 10 % крови в нашем теле и перекачивает почти 1,5 литра в минуту, потребляя более 20 % от общего объема кислорода в организме.

Печень представляет собой густую сеть из гепатоцитов, кровеносных сосудов и мелких желчных протоков. Такое строение обеспечивает огромную поверхность, где каждая клетка контактирует с кровью, и это обеспечивает максимальный обмен веществами между клеткой и кровью, чтобы контролировать ее состав.

Дольки печени

Архитектоника здоровой печени уникальна – она содержит сотни тысяч печеночных долек, представляющих собой усеченные шестигранные призмы.

Дольки отчетливо видны в свиной печени, которая имеет оболочку из волокнистой соединительной ткани вокруг каждой дольки. Эта жесткая соединительная ткань – одна из причин, по которой свиная печень, в отличие от телячьей и куриной, не становится популярным блюдом.

Классическая печеночная долька имеет диаметр 1–1,5 мм и высоту 1,5–2 мм и состоит из пластинок, имеющих радиальное направление в виде балок, образованных основными клетками печени – гепатоцитами.

В центре дольки находится центральная вена, а с периферии в печеночную дольку проникают кровеносные капилляры, которые служат продолжением междольковых вен (из системы воротной вены) и артерий, проходящих в междольковых соединительнотканных прослойках.

Выходящие из капиллярной сети сосуды впадают в центральную вену дольки, по которой кровь оттекает в междольковые собирательные вены. Последние в дальнейшем формируют печеночные вены, впадающие в нижнюю полую вену, и уносят очищенную кровь к сердцу.

На поверхности отдельных гепатоцитов находятся борозды, которые вместе с подобными бороздами соседних клеток образуют тончайшие каналы (диаметром около 1 мкм) – желчные капилляры, или желчные проточки. Именно здесь зарождается желчь. Собственной стенки желчные капилляры не имеют, они заканчиваются в центральных отделах дольки, а на периферии образуют междольковые желчные проточки, выстланные холангиоцитами. Последние переходят в сегментарные, секторальные, долевые (правый и левый печеночный) протоки и, наконец, в общий печеночный проток – холедох, который выходит в просвет тонкой кишки. Именно так выглядит билиарное дерево. Самый простой метод его визуализации – это МРТ в режиме холангиографии (МРХПГ – МР-холангиопанкреатография).

Совсем недавно в американском журнале Hepatology вышла статья, написанная рядом ученых во главе с Нима Никнежад (N. Niknejad) (2023), занимающихся проблемой генетического заболевания под названием «синдром Алажиля» (артериопеченочная дисплазия). Зарубежные коллеги провели доклиническое исследование терапии на мышиных моделях (да-да, на фото вы видите печень мышей – введение контраста по желчным протокам демонстрирует всю красоту нормы и патологии билиарного дерева).

При синдроме Алажиля (левая часть рисунка) билиарное дерево плохо развито и имеет вдвое меньше протоков, присутствующих в здоровой печени, которая обычно показывает хорошо развитое билиарное дерево (правая часть рисунка).

Междольковые артерии, вены и междольковые желчные проточки, лежащие параллельно друг другу в прослойках междольковой соединительной ткани, образуют триады печени, располагающиеся на концах печеночных долек.

А теперь настало время поговорить о роли печени в нашем теле.

Глава 2
Функции печени, или кто тут главный?

В нашем организме практически нет путей обмена веществ, которые напрямую или косвенно не контролировались бы печенью. Она выполняет более 500 жизненно важных функций. С током крови различные химические вещества, токсины и продукты жизнедеятельности нашего организма попадают в печень, а она, подобно фильтру, регулирует их содержание в крови, выводя излишки с желчью, которую сама же и производит. Печень обрабатывает нашу кровь, расщепляет, уравновешивает и создает питательные вещества, а также метаболизирует лекарства в формы, которые легче использовать для остального тела или нетоксичные.

Наиболее известные функции

• Производство желчи, которая помогает выводить отходы и расщеплять жиры в тонкой кишке во время пищеварения.

• Выведение билирубина, а также обезвреживание ксенобиотиков, стероидных и тиреоидных гормонов, эндогенных метаболитов.

• Производство холестерина.

• Преобразование избытка глюкозы в гликоген для хранения (гликоген позже может быть преобразован обратно в глюкозу для получения энергии), а также для сохранения баланса и производства глюкозы по потребностям организма.

• Поглощение свободных жирных кислот и запас триглицеридов в своих клетках.

• Превращение ядовитого аммиака в мочевину (это конечный продукт белкового обмена, она выводится почками).

• Производство альбумина, белков свертывания крови, строительных и транспортных белков.

• Хранение железа, жирорастворимых витаминов, витамина В₁₂, меди, железа и гликогена.

• Участие в преобразовании витаминов.

• Сопротивление инфекциям с помощью производства иммунных факторов и удаления бактерий из кровотока.

Резервуарная функция для крови

• Циркуляция с низким сосудистым сопротивлением.

• Действует как венозный резервуар (вместе с кожей, селезенкой и легкими).

• Большой объем крови может быть мобилизован в печеночный кровоток или из него, чтобы компенсировать колебания сердечной преднагрузки. По некоторым оценкам, этот резервуар может составлять 27 % от общего объема крови.

Обменные процессы в печени находятся под чутким нейрогуморальным контролем. Иннервация печени осуществляется ветвями блуждающих нервов и печеночного (симпатического) сплетения. Гормоны эпифиза, аденогипофиза, надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез также принимают участие в регуляции метаболических путей в печени.

Фабрика желчи

Печень – это неустанная фабрика желчи – желтой, зеленой или коричневатой жидкости (именно билирубин придает желчи желтый оттенок, а при контакте с воздухом цвет меняется на зеленоватый). Общий желчеотток в сутки составляет примерно 600 мл, из которых 75 % происходит из гепатоцитов, а 25 % – из холангиоцитов.

Желчь необходима для следующего.

• Облегчения переваривания и всасывания жиров в кишечнике.

• Выведения продуктов жизнедеятельности из организма – в первую очередь холестерина и билирубина, а также продуктов обмена лекарств и других веществ.

Представители семейства оленевых (лоси и косули), а также лошади, слоны, носороги и верблюды не имеют желчного пузыря, так как в их рационе жиров крайне мало – необходимость в наличии этого органа попросту отпадает.

Основные этапы образования желчи – захват желчных кислот и ионов из плазмы крови, а затем транспорт через гепатоцит и выведение через канальцевую мембрану, на которую приходится всего 1 % площади поверхности гепатоцита.

Гепатоцит производит желчь, секретируя воду с определенным веществами, которые необходимо вывести в кишечник (конъюгированный [он же связанный, он же прямой] билирубин, соли желчных кислот (конъюгированные желчные кислоты), холестерин, фосфолипиды, белки, ионы) в свои канальцы – пространство между соседними гепатоцитами, которые в конечном счете соединяются, образуя желчные канальцы. Этот процесс осуществляется благодаря двум видам белков в канальцевой мембране – белков-переносчиков (переносят желчные кислоты и ионы) и белков-транспортеров (переносят различные молекулы в желчь). Эти белки помогают секретировать молекулы в желчь против градиентов концентрации, а также ферменты, такие как щелочная фосфатаза. Благодаря этому активному транспорту формируются осмотические и электрохимические градиенты желчи.

Когда конъюгированные соли желчных кислот попадают в канальцы, за счет осмоса туда же следует и вода. Электрохимический градиент обеспечивает пассивную диффузию неорганических ионов, таких как натрий. Наиболее важный стимулятор образования желчи – это прохождение конъюгированных солей желчных кислот в желчные канальцы – примерно половина гепатоцитарного компонента желчи (около 225 мл в сутки) зависит от солей желчи. Осмотически активные растворенные вещества, такие как глутатион и бикарбонат, способствуют независимому оттоку желчи.

Далее при прохождении через билиарный тракт желчь модифицируется эпителиальными клетками желчных протоков. Эти клетки, известные как холангиоциты, разжижают и подщелачивают желчь за счет абсорбционных и секреторных процессов, которые регулируются гормонами, вырабатываемыми в процессе пищеварения. Все это модулирует поток богатой бикарбонатом желчи. Бомбезин, вазоактивный интестинальный полипептид, ацетилхолин и секретин усиливают отток желчи, а соматостатин, гастрин, инсулин и эндотелин ингибируют отток желчи.

Вот почему пить больше воды, чтобы улучшить отток желчи, абсолютно бессмысленно – он зависит от содержания солей и осмотически активных веществ, от активности гормонов, вырабатывающихся во время пищеварения, а не от потребления обычной воды.

Желчь проходит через печень по ряду протоков, в конечном счете выходя через общий печеночный проток. По этому протоку желчь поступает в желчный пузырь, где концентрируется и накапливается. При стимуляции гормоном холецистокинином (который вырабатывается в большей степени благодаря приему жиров с пищей) желчный пузырь сокращается, выталкивая желчь через пузырный проток в общий желчный проток (он же холедох). Одновременно расслабляется сфинктер Одди, позволяя желчи попасть в начальные отделы тонкой кишки – двенадцатиперстной кишки. Гормон секретин также играет важную роль в поступлении желчи в кишку. Стимулируя клетки желчных протоков и протоков поджелудочной железы к секреции бикарбоната и воды в ответ на присутствие желудочного сока в двенадцатиперстной кишке, секретин эффективно увеличивает объем желчи, поступающей в двенадцатиперстную кишку.

Холестерин. Как и зачем?

У холестерина плохая репутация из-за его хорошо известной роли в патологии сердца и сосудов, однако это жизненно важный элемент в функционировании нашего тела. Это важнейший блок мембраны любой клетки – он помогает регулировать текучесть мембран наших клеток в диапазоне физиологических температур, сохраняя здоровье клетки.

Только 20 % холестерина поступает из пищи. Все остальное производит ваш организм.

Молекулы холестерина существуют как переносчики и сигнальные молекулы вдоль мембраны. Миелиновая оболочка нервных волокон богата холестерином – он обеспечивает их изоляцию и позволяет более эффективно проводить нервные импульсы. Кроме того, холестерин очень важен для хрусталика глаза – плазматические мембраны клеток волокон хрусталика нуждаются в нем для нормального функционирования.

Синтез холестерина – это очень древний эволюционный путь. И даже такие простейшие микроорганизмы, как фито- и зоопланктон, умеют это делать.

Холестерин необходим для производства гормонов (кортикостероидов и половых гормонов) и желчных кислот. Он настолько важен, что синтез холестерина происходит в каждой клетке организма, которая имеет ядро. Этот путь сложен и требует более 20 химических превращений, чтобы в итоге получить 1 молекулу холестерина. Подавляющее большинство эндогенного производства холестерина (внутри организма) приходится на различные ткани нашего тела – печень синтезирует всего 10–20 % от общего суточного пула этого вещества.

С помощью холестерина печень превращает неактивный витамин D (холекальциферол или эргокальциферол), который вы получаете с солнцем или принимаете дополнительно, в его проактивную форму, а далее почки уже создают витамин D.

Регуляция производства холестерина может быть объяснена простыми экономическими терминами. Как и в любой эффективной экономике, предложение холестерина зависит от клеточного спроса на эту молекулу. Создание холестерина de novo (производство нового – эндогенный холестерин) энергетически затратно, поэтому самый дешевый вариант для клетки – это получение готового холестерина путем поглощения его из крови. И занимаются поглощением липопротеины высокой плотности (ЛПВП), поэтому их и называют хорошим холестерином.

Поскольку слишком большое количество холестерина вредно для клетки, развились сложные механизмы, позволяющие четко регулировать его уровень с помощью механизма отрицательной обратной связи. Одним из ключевых ферментов, ограничивающим скорость биосинтеза холестерина, выступает 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А (ГМГ-КоА) редуктаза, микросомальный фермент, который превращает ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту в процессе создания холестерина – именно этот фермент служит мишенью для лекарственных препаратов, которые называют статинами.

Синтез холестерина в периферических тканях гораздо менее чувствителен к регулирующим факторам по сравнению с печенью. В то же время печень не сама решает, сколько и когда производить холестерина – она делает это «по заказу» генов и гормонов. Однако повлиять на синтез холестерина в печени могут различные диетические, гормональные и физиологические переменные.

Исследования показывают, что синтез эндогенного холестерина значительно увеличивается при ожирении и у больных с метаболическим синдромом. Ожирение, резистентность к инсулину и диабет оказывают выраженное влияние как на всасывание, так и на синтез холестерина de novo.

Не только ограничение насыщенных жиров в питании (и, следовательно, акцент на употребление ненасыщенных) помогает корректировать липидный обмен – имеются данные о том, что на уровень хороших ЛПВП также положительно влияет регулярная физическая активность.

Единственное количественно значимое место выведения и катаболизма (распада) холестерина – это печень: примерно 600–800 мг холестерина каждый день должно транспортироваться из периферических тканей в печень для производства желчных кислот.

Желчные кислоты

В процессе переработки холестерина в гепатоците образуются две основные первичные желчные кислоты – холевая и хенодезоксихолевая. Этот процесс включает несколько стадий, и фермент холестерин-7-альфа-гидроксилаза ограничивает его скорость. Первичные желчные кислоты подвергаются дегидроксилированию бактериями в тонкой кишке с образованием вторичных желчных кислот – дезоксихолевой кислоты и литохолевой кислоты соответственно. Как первичные, так и вторичные желчные кислоты конъюгируются (связываются) печенью с аминокислотами (глицином или таурином) и становятся солями желчных кислот. Несмотря на повышенную растворимость солей желчных кислот в воде, они представляют собой амфипатические¹ молекулы. Это важное свойство позволяет им эффективно эмульгировать жиры пищи и образовывать мицеллы с продуктами переваривания жиров. Без солей желчных кислот жирорастворимые витамины (А, D, Е, К) не усваиваются. И этот процесс саморегулирующийся – соли желчных кислот ингибируют холестерин-7-альфа-гидроксилазу, уменьшая синтез желчных кислот.

Соли желчных кислоты облегчают переваривание и всасывание жиров, проходя с пищевым комком через все отделы тонкой кишки. Только около 5 % желчных кислот в конечном счете выводятся из организма со стулом. Большинство желчных кислот эффективно реабсорбируются в конечном отделе тонкой кишки (подвздошной кишке), а затем с током крови по системе воротной вены возвращаются в печень – этот процесс известен как энтерогепатическая рециркуляция желчных кислот.

Суточные потери желчных кислот с фекалиями не превышают 20 % общего пула. Одна из причин функциональной диареи – это избыточное попадание желчных кислот в толстую кишку, что нередко бывает в первые недели после удаления желчного пузыря и называется хологенной диареей. Слова пациентки на врачебном приеме: «Как уточка: поела – и в туалет!≫

Печень и сахар

Глюкоза – это универсальный источник энергии для наших клеток, но постоянно высокая ее концентрация в крови токсична для сосудов – именно это приводит к осложнениям сахарного диабета.

Инсулин кормит наши клетки глюкозой, а также сигнализирует об ее избытке, и печень помогает контролировать уровень сахара в крови, преобразуя неиспользованную глюкозу из богатых углеводами продуктов в ее полимер, гликоген, и сохраняя его в своих клетках. При необходимости гликоген преобразуется обратно в глюкозу между приемами пищи, чтобы клетки не испытывали голода – этот процесс управляется другим гормоном, глюкагоном.

Сразу после еды около 20 % углеводов откладывается в печени, а затем медленно высвобождается между приемами пищи. Нормальные запасы гликогена в гепатоцитах составляют менее 75 г (400 ккал), что составляет около 20 % от общего запаса в организме (остальное находится в скелетных мышцах).

Нарушение процесса, позволяющего накапливать гликоген в печени, при циррозе обязует такого пациента избегать голодания. В таком случае врачи разрешают есть перед сном и даже настаивают на вечернем белково-углеводном перекусе.

Знали ли вы, что гликоген поглощает воду в количестве, более чем в 6 раз превосходящем его собственный вес? Именно поэтому печень играет важную роль в хранении воды.

Накопление липидов

Избыток углеводов печень превращает в жир. Читатель, заботящийся о своем весе, будет в ужасе, узнав, что эти данные были получены от добровольцев, которые согласились подвергнуться «массивному перекармливанию углеводами» – в этом им помог рацион, состоящий из 5000 ккал/день (поставляемых в основном в виде восхитительных подсахаренных фруктовых соков). После четырех дней этой нелепой соковой диеты исследователи обнаружили, что гликоген больше не откладывается, а избыток углеводов превращается в жир, причем ежедневно его образуется до 150 г.

Немецкий химик Юстус фон Либих (1803–1873 гг.) впервые объяснил диетическое происхождение жирной печени у животных (а косвенно и у людей) на примере чрезмерного откармливания гусей в гастрономических целях. Он заявил, что разница между печенью человека, питающегося естественным путем, гуся и перекормленного животного заключалась лишь в «большем или меньшем разрастании его клеток, наполненных жиром».

Сначала этот жир безвредно накапливается, заполняя небольшие липидные вакуоли в гепатоцитах. Но по мере того как процесс продолжается, он начинает менять функции печени, формируя ее ожирение – стеатоз. Накопление жира в клетках печени может быть разным – все, что меньше 5 %, считается безопасным состоянием, 5–33 % – легким, 33–66 % – умеренным, а все, что выше 66 %, – тяжелым стеатозом.

МИКРОПРЕПАРАТ ПАРЕНХИМЫ ПЕЧЕНИ, ПОЛУЧЕННЫЙ ПРИ БИОПСИИ

Слева ткань печени без патологии, справа – выраженный стеатоз. Материал предоставлен морфологом, д. м. н. Вадимом Евгеньевичем Каревым (СПб, НИИ детских инфекций)

Интересно, что в тех случаях, когда гликоген и жировые вакуоли используются для хранения избытка пищевых углеводов в печени между приемами пищи, этого нельзя сказать о самих жирах пищи. Буферизацией жирных кислот в течение пищеварения, по-видимому, занимается жировая ткань, т. е. жирные кислоты, поступающие в кровоток, включаются в адипоциты (жировые клетки), а затем высвобождаются из них по мере необходимости во время периодов голодания. Однако печень способна поглощать свободные жирные кислоты и преобразовывать их в триглицериды для хранения. Это может произойти при ряде обстоятельств – например, когда адипоциты не в состоянии играть свою роль, а избыток углеводов и жиров продолжает поступать с пищей (например, при ожирении и диабете).

Таким образом, можно сказать, что в норме печень лишь минимально накапливает жир.

При ожирении печень вынуждена копить избыток поступаемой энергии (ккал) с пищей – чаще всего это не самостоятельное заболевание, а навязанное состояние измененного обмена веществ. Вот почему при алиментарном ожирении печени уменьшение количества накоплений жира (особенно висцерального или абдоминального) существенно снижает нагрузку на орган! Одним из самых эффективных методов лечения ожирения печени остается снижение веса, но об этом чуть позже.

Великий и ужасный билирубин

Билирубин, как потенциально токсичный компонент, требует выведения из организма, чем успешно занимается наша печень.

Что нам нужно знать о билирубине?

1. Это конечный продукт распада гемоглобина. В среднем клетка, обеспечивающая нас кислородом, то есть эритроцит, живет 120 дней, после чего разрушается макрофагами (в основном в селезенке), а костный мозг обеспечивает нас ее молодыми сменщиками. Белок глобин далее расщепляется на аминокислоты для нужд организма, а гем расщепляется на железо и биливердин, который восстанавливается до непрямого (неконъюгированного, несвязанного, или свободного) билирубина. Оставшиеся 20 % билирубина образуются в результате оборота различных гемсодержащих белков, обнаруженных в других тканях, прежде всего в печени и мышцах. Эти белки включают миоглобин, цитохромы, каталазу, пероксидазу и триптофанпирролазу.

2. Это оранжево-желтый пигмент. Именно цвет билирубина виновен в появлении желтушности слизистых оболочек и кожных покровов, когда его уровень в крови повышается (чаще всего желтизна появляется при содержании билирубина 35–50 мкмоль/л и выше). Не бывает печеночной желтухи без высокого уровня билирубина в сыворотке крови.

ИНТЕРЕСНО: при длительном и/или обильном потреблении продуктов, содержащих большое количество каротина (тыквы, моркови, листовой зелени, папайи), наша кожа также может приобретать желтушный оттенок, но билирубин будет оставаться в норме. Это неопасное состояние называется «псевдожелтуха» или «каротинемия» и возникает в результате отложения каротина в жирорастворимом роговом слое кожи (часто можно обнаружить в складках кожи). В отличие от желтухи вследствие повышения билирубина, слизистые оболочки склер при каротинемии не будут желтыми, что позволяет легко отличить эти два состояния. Однако иногда при каротинемии нёбо все же может приобрести желтоватый оттенок.

3. Лаборатория определяет прямой (конъюгированный) и общий билирубин, а непрямой легко вычисляется по формуле: непрямой билирубин = общий билирубин – прямой билирубин. При этом средняя норма прямого билирубина в крови составляет около 5 % от общего.

4. НЕпрямой билирубин НЕ растворим в воде, и для облегчения его транспортировки в печень через селезеночную вену он должен быть связан с белком под названием «альбумин». Далее для выведения билирубина в желчь необходимо сделать его водорастворимым. Этим занимаются гепатоциты, которые содержат фермент УДФ-глюкуронозилтрансфераза 1А1 (УГТ1A1). Этот фермент связывает (конъюгирует) билирубин с глюкуроновой кислотой, чтобы образовать водорастворимый билирубинглюкуронид (конъюгированный, связанный, или прямой, билирубин), который и секретируется в желчь.

5. УГТ1A1, по-видимому, единственный фермент, глюкуронидирующий билирубин. Действительно, мутации, которые приводят к полному подавлению активности УГТ1A1, ведут и к полному отсутствию глюкуронидов билирубина. И вот здесь кроется причина двух состояний дефектной конъюгации билирубина – синдрома Жильбера и синдрома Криглера – Найяра.

6. С желчью прямой билирубин попадает в дистальные отделы тонкой кишки и толстую кишку, где бактерии деконъюгируют его до уробилиногена. Там его часть подвергается ферментации бактериальной флорой с образованием стеркобилиногена, который успешно покидает организм со стулом, а другая часть всасывается в кровь и поступает в печень, где перерабатывается для производства желчи. Лишь небольшой процент уробилиногена выводится с почками.

Повышение билирубина в крови намекает врачу на то, на каком этапе произошла поломка.

• Надпеченочная желтуха диагностируется при повышенном распаде эритроцитов. В этом случае преобладает повышение общего билирубина за счет непрямого.

Пример из практики. Женщина без какой-либо истории болезни печени внезапно пожелтела. Уровень билирубина был более 200 мкмоль/л (непрямой – более 180 мкмоль/л), а гемоглобин упал до 40 г/л. Тяжелая гемолитическая анемия за счет интенсивного распада эритроцитов. Остальные печеночные показатели незначительно повышены, но на момент обращения ко мне при контроле все уже пришли к норме. Что это было? Дьявол, как всегда, кроется в деталях. Женщина давно работала с ароматическими растворителями, которые приобретала в крупном магазине формата «Все для дома». В какой-то момент осознание необходимости соблюдать технику безопасности притупилось – женщина не только не использовала средства защиты, но и могла отмывать растворителем свои руки. Накануне появления желтухи она разлила немалую часть растворителя и убирала все это опять же без защиты. Можно предполагать токсическое повреждение печени? Конечно. Но, оценивая данные обследований, мы видим, что основной удар пришелся на эритроциты, а печень практически не пострадала.

• Подпеченочная желтуха, или внепеченочный холестаз, развивается при нарушении оттока желчи по крупным внутри- и внепеченочным протокам. Классический пример – желчная колика вследствие закупорки протока конкрементом при ЖКБ. Такую желтуху также могут вызвать опухолевые процессы (холангиокарцинома, рак поджелудочной железы), острый панкреатит или закупорка протока гельминтом, например аскаридой.

• Печеночная желтуха. Билирубин повысился по одной из двух причин: гибель гепатоцитов, ответственных за билирубин (гепатиты и печеночная недостаточность и другие состояния, о которых мы поговорим далее) или генетический дефект, ведущий к выведению билирубина (при этом исходно клетки печени не повреждаются).

Наследственные гипербилирубинемии варьируются от доброкачественных до летальных, и все они вызваны дефектом транспорта билирубина или его конъюгации в печени.

Снижение клиренса (выведения) билирубина может быть вызвано:

1) нарушением поглощения билирубина гепатоцитами, приводящим к неконъюгированной гипербилирубинемии;

2) дефектно-конъюгированным обратным захватом билирубина, например при синдроме Ротора (СР) (также известном как болезнь печеночного поглощения и накопления);

3) дефектной конъюгацией билирубина, как при синдроме Жильбера (СЖ), синдроме Криглера – Найяра (СКН), неонатальной транзиторной семейной гипербилирубинемии и желтухе грудного молока;

4) дефектной канальцевой секрецией билирубина, например при синдроме Дубина – Джонсона (СДД).

Рассмотрим подробнее наиболее распространенную наследственную негемолитическую желтуху.

Почему синдром Жильбера – это не болезнь?

Впервые описанный на рубеже XX века, этот синдром характеризуется легким (обычно не более 70 мкмоль/л) повышением преимущественно непрямого билирубина без выраженного гемолиза. Чаще выявляется у молодых людей с нормальными результатами других печеночных тестов, включая уровень желчных кислот в сыворотке. Пациенты иногда описывают дискомфорт в правой верхней части живота, или диспепсию, но связь с гипербилирубинемией неясна. За исключением явно выраженной желтухи, клинические данные, как и гистологическое исследование печени, у таких людей в норме.

Голод, низкожировое питание, интеркурентные заболевания, менструации и обезвоживание провоцируют повышение билирубина в сыворотке, однако в связи с доброкачественностью этого состояния лечение, как правило, не требуется. Уровень билирубина обычно возвращается к норме в течение 12–24 часов при нормальном питании. Распространенность СЖ среди населения составляет примерно 8 %.

На сегодняшний день описано более 130 мутаций, ассоциированных с синдромом Жильбера, наиболее частая – появление дополнительной динуклеотидной последователь-ности ТА к промотору ТАТА-бокса, конъюгирующего фер-мент УГТ1A1.

Результат генетического теста у человека с синдромом Жильбера выглядит как 7(ТА)/7(ТА) вместо обычного 6(ТА)/6(ТА). В результате активность фермента УГТ1A1, отвечающего за связывание непрямого билирубина с глюкуроновой кислотой, снижается до уровня, равного 10–35 % от нормы.

А ЕСЛИ ПРОСТЫМИ СЛОВАМИ?

Представим платный участок на автомобильном шоссе. Для проезда машин установлены семь пропускных пунктов. Работают в полную силу только пять, а два филонят, тогда как количество желающих проехать автомобилей соответствует семи пропускным пунктам. Все это создает автомобильную пробку. Вот так и непрямой билирубин, желающий «проехать» через гепатоцит, вынужден «стоять в пробке» в связи с генетической «ленью» ферментов УГТ1A1.

ВАЖНО! Гепатоциты при синдроме Жильбера полноценные, не наблюдается гибели клеток, то есть нет и рисков гепатита, цирроза и прочих болезней печени, что не может не радовать. Однако нередко возникает желание поддержать печень (ведь билирубин не в норме!) приемом гепатопротекторов. И что? И ничего. Традиционные гепатопротекторы неспособны что-либо сделать с «ленивыми» ферментами. Ускорить работу УГТ1A1 могут лишь индукторы микросомальных ферментов – например, седативное и противосудорожное средство фенобарбитал. Загвоздка в том, что после окончания приема препарата уровень билирубина возвращается к уровню «автомобильной пробки». Важно обратить внимание на профиль безопасности фенобарбитала – часто развиваются сонливость, снижение артериального давления, возможно развитие зависимости и синдрома отмены, а также реального лекарственного повреждения печени (оценка вероятности гепатотоксичности – класс В). С учетом исходной доброкачественности синдрома Жильбера, согласитесь, фенобарбитал так себе помощник – его использование может быть оправдано только при очень высоких уровнях непрямого билирубина.

Мутация промотора необходима, но недостаточна для возникновения гипербилирубинемии – популяционные исследования показывают, что только 40 % гомозигот A(TA)7TAA имеют желтуху. Для биохимического или клинического проявления желтухи, возможно, необходимы дополнительные факторы, такие как легкий гемолиз (встречается у 50 % пациентов с синдромом Жильбера), дизэритропоэз, дополнительные нарушения захвата билирубина или, возможно, другие мутации. Также у людей, гетерозиготных по мутации, значения билирубина в сыворотке могут быть выше, чем в среднем в популяции.

Прогноз благоприятный, но, как всегда, есть нюансы. В связи с тем, что в желчи людей с синдромом Жильбера существенно повышено содержание монодиглюкуронид билирубина (> 20 % вместо нормы 7 %), повышаются в 2–3 раза риски желчекаменной болезни (ЖКБ), особенно при дополнительном гемолизе и стимуляции выведения непрямого билирубина без конъюнкции при помощи УФ-лучей. Да, вот почему людям с синдромом Жильбера (СЖ) не стоит активно загорать на солнце – это может повысить риски ЖКБ.

Еще один важный нюанс – безопасность использования различных лекарственных средств, которые в своем метаболизме, как и билирубин, нуждаются в конъюгации с глюкуроновой кислотой или ингибируют (подавляют) и без того «ленивые» ферменты УГТ1A1. Это потенциально может приводить не только к более высокому уровню билирубина, но и к тому, что лекарство, ожидающее глюкуронидации, тоже будет «стоять в пробке», что может сопровождаться развитием его токсических эффектов (хоть это и встречается довольно редко). Примером подобных лекарственных средств служат ментол, бензоат эстрадиола, этинилэстрадиол, ламотриджин, толбутамид, рифамицин, ацетаминофен, нестероидные противовоспалительные препараты, статины и гемфиброзил, ингибиторы протеазы ВИЧ, иринотекан.

Синдром Жильбера – эволюционное преимущество?

Сегодня ученые позволяют нам взглянуть на синдром Жильбера по-другому. В различных крупных исследованиях было доказано, что люди с этим синдромом и умеренным транзиторным повышением непрямого билирубина живут дольше, реже имеют значимый атеросклероз, страдают от таких сердечно-сосудистых явлений, как инсульт и инфаркт, и страдают онкологическими заболеваниями (такими как лимфома Ходжкина, рак эндометрия). По некоторым данным, увеличение непрямого билирубина на 1 мкмоль/л сыворотки снижает сердечно-сосудистые риски на 6,5 %.

Билирубин действует как антиоксидант in vitro и in vivo. Было показано, что этот эффект подавляет окисление липидов и липопротеинов, особенно ЛПНП. Билирубин также обладает некоторыми противовоспалительными свойствами, которые могут ингибировать фактор некроза опухоли-а (ФНО-a), молекулу адгезии сосудистых клеток – 1 (VCAM-1) и молекулу межклеточной адгезии – 1 (ICAM-1). Билирубин может также действовать как антитромботическое средство, снижая окислительную гиперреактивность тромбоцитов, тем самым уменьшая атеротромбозы.

Билирубин – токсин для нервной ткани

Действительно, проникновение непрямого билирубина через гематоэнцефалический барьер приводит к повреждению головного мозга – эта патология встречается у новорожденных при выраженном повышении билирубина до 300–500 мкмоль/л. Помните, что в норме непрямой билирубин не может один путешествовать в крови? Он обязательно связывается с альбумином, но при достижении очень высоких концентраций в крови просто не хватает молекул альбумина для его связывания – этого никогда не происходит при синдроме Жильбера, но может встречаться при синдроме Криглера – Найяра (СКН).

Синдром Криглера – Найяра подразделяется на два типа в зависимости от клинических критериев, таких как молекулярные и функциональные особенности, тяжесть клинических проявлений и реакция на фенобарбитал. В результате генетических поломок в гене UGT1A происходит полное отсутствие (I тип) или значительное снижение выработки (II тип) фермента УГТ1А1. В отличие от синдрома Жильбера, СКН – это редкое явление, которое встречается у одного из миллиона новорожденных.

Схематическое изображение наследственных дефектов конъюгации билирубина на основе различной активности УГТ1A1

В семьях с установленным диагнозом СКН возможна пренатальная генетическая диагностика образцов ворсин хориона или амниотических клеток, чтобы убедиться, что женщина выносит здорового ребенка.

Чтобы внести ясность: при синдромах Жильбера и Криглера – Найяра мутации происходят в одном и том же гене, но они разные, как и их локализация. При СЖ фермент, связывающий билирубин, есть, но активность его снижена, а при СКН фермента либо нет вообще (I тип), либо очень мало (II тип). Это разные заболевания, и синдром Жильбера никак не может переходить в синдром Криглера – Найяра. Никак. Никогда. Хотя следует признать, что науке известны случаи генетических поломок, характерных как для СЖ, так и СКН II типа, у одного и того же пациента.

Генная терапия при синдроме Жильбера?

Введение нормального гена УГТ1A1 потенциально может вылечить генетический дефект. Это достижимо посредством трансдукции генов ex vivo (гены трансдуцируются в культивируемых гепатоцитах) и векторной доставки генов. Аденовирус выступает наиболее эффективным вектором, используемым для переноса генов в клетки печени (уверена, что такой способ в эпоху вакцинации от коронавирусной инфекции известен уже многим).

В марте 2023 года Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) присвоило генной терапии СКН статус приоритетного препарата PRIME, который дает компании-разработчику право на активную поддержку со стороны EMA на протяжении всех этапов клинических исследований. Это позволит как можно скорее сделать лекарство доступным для пациентов. Спустя пять месяцев были опубликованы результаты клинического испытания 1–2-й фаз генной терапии СКН I типа с впечатляющим снижением уровня билирубина. О серьезных нежелательных явлениях не сообщалось. Наиболее частыми побочными эффектами были головная боль и изменения уровня печеночных ферментов.

Возможно ли использование генной терапии при синдроме Жильбера? Да. Это ведь один и тот же ген с СКН. Но маловероятно, что это будут практиковать – состояние того не требует, а риски побочных эффектов (ген ведь чужеродный, и пациенты вынуждены принимать иммуносупрессивную терапию, чтобы сохранить его жизнеспособность) явно превышают преимущества.

Белок – наше все

Печень – создатель белка, необходимого нам для роста и правильной работы организма. Пища, которую мы едим, недостаточна для удовлетворения потребностей организма, поэтому печень строит нужные нам белки самостоятельно.

Синтез белка происходит во всех клетках организма посредством транскрипции, а затем трансляции. Транскрипция ДНК – это процесс, при котором генетическая информация, содержащаяся в ДНК, переписывается в информационную РНК (мРНК) с помощью РНК-полимеразы. Затем эта мРНК выходит из ядра, где она действует как основа для трансляции – процесса, при котором генетический код, содержащийся в молекуле матричной РНК (мРНК), расшифровывается с образованием определенной последовательности аминокислот в полипептидной цепи.

Расщепление белков также происходит во всех клетках организма за счет различных ферментов – протеаз.

Печень играет особенно важную роль в белковом обмене по следующим причинам:

• в ней хранится больше белков, чем в других тканях;

• она может быстро синтезировать или разлагать белки;

• она может быстро синтезировать и расщеплять аминокислоты, в отличие от большинства других тканей.

Синтез аминокислот

Человеческому организму для синтеза белка необходимы 20 различных аминокислот: 10 из них могут быть произведены нашим организмом, а 10 – нет, и потому их необходимо получать с пищей (они известны как незаменимые аминокислоты).

Хотя синтез каждой аминокислоты немного отличается, все они происходят в процессе, известном как трансаминирование – эту реакцию катализируют ферменты печени, аминотрансферазы: аланинтрансаминаза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ).

Белки плазмы

Синтез белка стимулируется инсулином и гормоном роста. Наиболее важные белки плазмы, производимые печенью: альбумин, глобулин, фибриноген, С – реактивный белок (СРБ), факторы свертывания крови, тромбопоэтин, ангиотензиноген.

Важно отметить, что белки плазмы, производимые печенью, играют важную роль в поддержании равновесия аминокислот в крови. При истощении запасов аминокислот в тканях эти белки могут расщепляться и высвобождаться обратно в кровь в виде аминокислот, используемых тканями для синтеза белка.

Также белки плазмы обеспечивают онкотическое давление в крови, то есть удерживают воду в плазме.

Факторы свертывания

Почти все факторы свертывания крови синтезируются в печени, из-за чего ее заболевание может привести к склонности к кровотечениям. В дополнение к этому витамин К необходим для фермента карбоксилазы, который используется для производства факторов свертывания II (протромбин), VII, IX, X и протеина С.

Поскольку витамин К жирорастворимый, для его переваривания и всасывания необходима желчь. При обструкции желчевыводящих путей витамин К не всасывается должным образом, и потому зависимые от него факторы свертывания могут не производиться должным образом, что приводит к дальнейшей склонности к кровотечениям.

Стоит отметить, что при циррозе печени механизмы нарушения свертывания сложны и труднодиагностируемы.

Несмотря на нарушение синтеза факторов свертывания, по последним данным, пациенты с циррозом печени склонны не только к кровотечениям, но и к тромбозам.

Катаболизм (распад) аминокислот

Как только клетки организма больше не могут вмещать белок, оставшиеся в крови аминокислоты метаболизируются в печени до их превращения в липиды или глюкозу. Это происходит благодаря процессам трансаминирования и дезаминирования, после чего образующийся токсичный аммиак превращается в безвредную мочевину, которая легко выводится из организма.

Аммиак. Здоровье мозга

Римский ученый Клавдий Гален (129–216 гг.) полагал, что печень выполняет важную функцию в физиологии человека, поскольку она вырабатывает кровь и «разделяет с сердцем и мозгом тройной контроль над природной, животной и жизненной душами». Интересно, что теперь мы знаем, что заболевание печени влияет на функции мозга и вызывает гипердинамическое кровообращение.

Избыток аммиака, образующийся главным образом при переваривании белков в кишечнике, в норме переносится в печень по воротной вене. Удаление избытка аммиака печенью осуществляется за счет двух независимых механизмов с участием гепатоцитов, расположенных в определенных местах. Включение аммиака в молекулу мочевины происходит через цикл мочевины в перипортальных гепатоцитах при условии его постоянного притока по портальной вене. Любой оставшийся же аммиак удаляется путем включения в молекулу глутамина с помощью фермента глутаминсинтетазы, расположенного в перивенозных гепатоцитах. При циррозе потеря паренхимы (работающих клеток) печени приводит к повышению сосудистого сопротивления в воротной вене – портальной гипертензии, – что, в свою очередь, может привести к портосистемному шунтированию богатой аммиаком венозной крови. Иначе говоря, богатая аммиаком кровь не проходит очистку, а идет в обход печени. Одновременно с этим происходит значительная потеря (до 85 %) функциональных перипортальных и перивенозных гепатоцитов, что приводит к серьезному нарушению выведения аммиака и стойкой гипераммониемии. Именно с высокой концентрацией аммиака в крови связывают развитие печеночной энцефалопатии вплоть до комы – одного из тяжелых осложнений цирроза и острой печеночной недостаточности.

В отличие от других видов энцефалопатии, большинство случаев печеночной энцефалопатии почти обратимы без серьезных последствий для мозга.

Стоит ли сдавать анализ крови на аммиак, чтобы узнать, как работает печень?

К сожалению, уровень аммиака в сыворотке крови зависит не только от работы печени, но и от других факторов, поэтому один анализ крови не может быть достаточно информативным для постановления диагноза.

Состояния, влияющие на количество аммиака

Печень для иммунитета

Гепатоциты, основные паренхиматозные клетки печени, играют ключевую роль не только в обмене белка. Они также активируют врожденный иммунитет для борьбы со вторгающимися микроорганизмами, секретируя белки. В их число входят бактерицидные белки, непосредственно убивающие бактерии, опсонины, помогающие в фагоцитозе чужеродных бактерий, белки, связывающие железо и блокирующие поглощение железа бактериями, несколько растворимых факторов, которые регулируют передачу сигналов липополисахарида, и фактор свертывания крови фибриноген, который активирует врожденный иммунитет.

Гепатоциты получают патогенные и воспалительные сигналы и отвечают секрецией белков врожденного иммунитета в кровоток. Первый подход гепатоцитов к победе над инфекцией заключается в непосредственном уничтожении патогенов, особенно бактерий, путем секреции и поддержания довольно высоких концентраций в крови бактерицидных белков комплемента – ценного компонента гуморального иммунитета.

Поскольку многие из белков быстро вырабатываются после стимуляции, их относят к белкам острой фазы (БОФ). Были идентифицированы сотни БОФ, выполняющих широкий спектр функций, включая активацию врожденного иммунитета. Эти белки либо непосредственно убивают патогены, либо управляют иммунной системой для их эффективного уничтожения. Этот механизм поддерживался и развивался в ходе эволюции.

Белки опсонина способствуют фагоцитозу чужеродных патогенов или активации комплемента. Из-за профагоцитарной активности многие белки комплемента также считаются опсонинами. Кроме того, некоторые БОФ, в том числе CРБ, сывороточный амилоидный белок (САБ) и сывороточный амилоидный компонент p (САр), которые в основном продуцируются гепатоцитами, – тоже сильные опсонины. Помимо опсонической активности эти три белка также регулируют функцию иммунной системы.

При стрессовом воздействии, включая бактериальную инфекцию и повреждение тканей, гепатоциты быстро синтезируют и секретируют в кровь большое количество СРБ, достигая уровней, в 1000 раз превышающих базальные.

Многие воспалительные цитокины, в том числе интерлейкины (ИЛ-6, ИЛ-22, ИЛ-1β), интерферон-γ (ИФН-γ) и ФНО-α регулируют продукцию БОФ посредством активации преобразователя сигнала и активатора фактора транскрипции – 3 (STAT3) и ядерного фактора-κB (ЯФ-κB). Экспрессия ИЛ-6 немедленно индуцируется патогенами в иммунных и эпителиальных клетках, включая гепатоциты. ИЛ-1β в основном высвобождается клетками врожденного иммунитета при стимуляции образ распознающих рецепторов при помощи молекул патогена – РАМРs и молекул повреждения собственных тканей – DAMPs, в зависимости от генерации инфламмасомы. Гепатоциты реагируют на стимуляцию ИЛ-6, ИЛ-1β и другими цитокинами в сыворотке и продуцируют большое количество БОФ, которые убивают бактерии и регулируют иммунный ответ. Поскольку ИЛ-6, ИЛ-1β и многие другие воспалительные цитокины, которые стимулируют иммунные функции гепатоцитов, в основном продуцируются иммунными клетками, гепатоциты можно рассматривать как важные нижестоящие эффекторные клетки, активно участвующие в иммунном ответе хозяина.

Нарушение регуляции этих белков врожденного иммунитета при хронических заболеваниях печени может способствовать повышенной восприимчивости к бактериальным инфекциям у пациентов с циррозом.

Обмен гормонов

Стероидные гормоны участвуют в регуляции различных биологических процессов, главным образом в репродуктивной системе, и в поддержании нормального обмена веществ. Стероидные гормоны образуются из холестерина эндокринными железами, такими как кора надпочечников, гонады (яички и яичники) и плацента. Они подразделяются на пять основных групп в зависимости от их соответствующего ядерного рецептора: минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены и прогестагены.

Регуляция обмена гормонов сложна и основана на нескольких параметрах, включая продукцию и деградацию, активацию и инактивацию и пропорцию между свободными и связанными циркулирующими стероидными соединениями.

Печень, будучи центральным органом обмена, играет решающую роль в гомеостазе стероидных гормонов и устранении их токсических метаболитов.

В обмене гормонов печень использует ферменты цитохромов Р450 (CYP), которые отвечают за метаболизм многих лекарств и липофильных соединений. CYP3A4, CYP19, CYP2C2B1 и CYP2C11 представляют собой CYP печени, которые принимают участие в гидроксилировании стероидных гормонов. CYP3A4 гидроксилазирует несколько стероидов, таких как кортизол, андростендион, тестостерон и прогестерон. CYP19 (ароматаза) превращает андрогены в эстрогены. А CYP2C11 и CYP2B1 регулируют гидроксилирование тестостерона.

Дополнительным путем выведения продуктов обмена гормонов в печени служит все тот же процесс конъюгации, осуществляемый специфическими ферментами печени, такими как сульфотрансферазы и УДФГТ.

Гормоны липофильны, поэтому при секреции в кровоток они должны быть связаны с белками-носителями, такими как глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), глобулин, связывающий кортикостероиды (ГСК), и, в меньшей степени, с альбумином, которые облегчают их транспортировку с током крови до органов-мишеней. Именно печень производит эти белки. Белки, связывающие стероидные гормоны, играют основную роль в гормональной регуляции. Несколько факторов регулируют экспрессию этих белков в печени, включая метаболические и гормональные факторы, такие как глюкоза, гормоны щитовидной железы и другие факторы, например ядерный фактор гепатоцитов – 4α (ЯФГ-4α) и рецептор, активируемый пероксисомным пролифератором гамма (PPAR-γ или PPARG). В совокупности эти данные указывают на то, что печень выступает центральным регулятором биодоступности стероидных гормонов.

Глюкокортикоиды

Глюкокортикоиды (ГК) – это жизненно важные эндокринные регуляторы гомеостаза и адаптации к изменениям окружающей среды. Они широко используются в клинической практике как мощное противовоспалительное и иммунодепрессивное средство. Яркий представитель – преднизолон.

Кортизол, основной глюкокортикоид, производимый нашим организмом, секретируется корой надпочечников. Он играет важную роль во время стресса и тяжелых заболеваний, главным образом за счет увеличения сердечного выброса и тонуса сосудов, а также уменьшения выброса провоспалительных цитокинов. Уровни кортизола находятся под контролем оси гипоталамус – гипофиз – надпочечники (ГГН) с помощью адренокортикотропного гормона (АКТГ) и кортикотропин-рилизинг-гормона (КРГ). Около 80 % циркулирующего кортизола синтезируется в основном из холестерина ЛПВП, секретируемых печенью, а значит, при тяжелой недостаточности холестерина ЛПНП из-за ферментативных метаболических ошибок или приобретенных нарушений обмена может быть нарушена выработка кортизола. Именно поэтому пациенты с циррозом могут страдать от надпочечниковой недостаточности – состояния, при котором надпочечники неспособны синтезировать адекватное количество кортизола.

Также имеются данные о том, что пациенты с прогрессирующей неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП), по-видимому, имеют хроническую активацию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, приводящую к состоянию субклинического гиперкортицизма. Точно так же пациенты с повышенным уровнем ГК, как при синдроме Кушинга, склонны к развитию НАЖБП, из-за чего предполагается двунаправленная связь между печенью и надпочечниками.

Минералокортикоиды

Минералокортикоиды – это гормоны, синтезируемые корой надпочечников, влияющие на солевой и водный баланс. Среди минералокортикоидов ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) выступает основной гормональной системой, отвечающей за регуляцию сердечно-сосудистой, почечной и надпочечниковой функций, а также за поддержание артериального давления и электролитного баланса. Гепатоциты синтезируют ангиотензиноген (АГТ), который высвобождается в кровоток и трансформируется в ангиотензин I, а затем в ангиотензин II (АНГ II), главный эффектор этой системы. Значительные биологические действия AНГ II опосредованы с помощью рецепторов ангиотензина типа 1 и 2 – они могут вызывать вазоконстрикцию (сужение сосудов) и высвобождение альдостерона, что способствует реабсорбции натрия и воды.

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет важную роль не только в сосудистой системе, но и в различных органах, в том числе печени. РААС участвует в различных патологиях печени. Считается, что у пациентов с гиперальдостеронизмом (состоянием, при котором наблюдается чрезмерная секреция альдостерона) может формироваться НАЖБП. АНГ II может играть роль в развитии портальной гипертензии при циррозе печени, вызывая окислительный стресс, воспаление и формирование фиброза путем экспрессии генов трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) и коллагена. Вот почему у пациентов с НАЖБП препаратами выбора для лечения артериальной гипертензии служат блокаторы рецепторов АНГ II и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Андрогены и эстрогены

Мужские и женские половые гормоны регулируют обмен липидов и глюкозы в печени. Наиболее важная биологически значимая форма эстрогенов у человека – 17β-эстрадиол (Е2).

Основные циркулирующие андрогены включают дегидроэпиандростерон, андростендион, тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ) (расположены в порядке убывания циркулирующих концентраций). Только тестостерон и ДГТ связываются с андрогеновыми рецепторами (АР), тогда как остальные считаются проандрогенами. В клетках-мишенях тестостерон преобразуется в активный андроген ДГТ с помощью 5α-редуктазы или, что представляет ключевой момент в развитии патологии, в женский половой гормон Е2 с помощью ароматазы.

Механизмы действия эстрогенов в организме сложны, поскольку они действуют через несколько различных подтипов рецепторов эстрогена. Эстрогены способствуют хранению глюкозы в печени за счет увеличения переносчиков глюкозы и синтеза гликогена и подавляют выработку глюкозы в печени за счет снижения глюконеогенеза.

Эстрогены также активно участвуют в поддержании баланса липидов и холестерина и защищают от накопления липидов в печени путем подавления липогенеза, поглощения липидов и синтеза холестерина, стимулирования липолиза и удаления холестерина. Интересно, что эстрогены увеличивают как синтез, так и секрецию холестерина.

Исследования на мужчинах показали связь между стеатозом печени и уровнем тестостерона в сыворотке. Интересно, что АР в ткани печени мужчин играют критическую роль в поддержании метаболизма липидов, тогда как для женщин это не настолько важно. Однако тестостерон может также участвовать в отложении липидов в печени, независимо от классического АР, регулируя активность нескольких критических липогенных ферментов.

Андрогены регулируют гомеостаз глюкозы в печени по-разному, в зависимости от пола – в то время как у мужчин высокий уровень тестостерона способствует обмену глюкозы в печени, у женщин он замедляет этот процесс. Несколько исследований показали, что низкий уровень тестостерона у женщин независимо предсказывает более позднее развитие диабета 2-го типа или метаболического синдрома. Тем временем у мужчин с диабетом уровень тестостерона ниже, чем без него. Лечение тестостероном у мужчин с гипогонадизмом связано со значительным снижением уровня глюкозы в плазме, жировой массы и триглицеридов, а также уровня ЛПНП за счет увеличения поглощения печенью.

Женщины имеют более низкий базальный уровень андрогенов по сравнению с мужчинами, и потому повышенный уровень может влиять на их обмен веществ. Роль андрогенов у женщин точно не установлена, но многие исследования указывают на то, что гиперандрогенизм у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПКЯ) увеличивает риск развития НАЖБП.

Риск развития НАЖБП у женщин с СПКЯ – явление самостоятельное и, вероятно, мало зависит от наличия ожирения или резистентности к инсулину.

Нарушение функции печени, проявляющееся изменением регуляции ее метаболического гомеостаза, может привести к развитию опухоли в этом органе. Известно, что более высокие уровни передачи сигналов андрогенов, отражаемые более высокими уровнями тестостерона, увеличивают риск гепатоцеллюлярного рака (ГЦР) при хроническом гепатите В. А длительное использование анаболических андрогенных стероидов может вызывать как доброкачественные, так и злокачественные опухоли.

Как у мужчин, так и у женщин Е2 образуется в результате ароматизации тестостерона. E2 выполняет свои функции, связываясь как с ядерными (ER: ER-α и ER-β), так и с мембранными рецепторами эстрогена. В то время как у женщин в пременопаузе E2 в основном вырабатывается из холестерина в яичниках (концентрация в это время примерно в 5 раз выше, чем у мужчин), в постменопаузе он преимущественно преобразуется из тестостерона под действием ароматазы в периферических тканях, таких как жировая ткань, надпочечники, кости, эндотелий сосудов и гладкие мышцы (при этом концентрация аналогична таковой у мужчин).

Женщины склонны запасать жир в подкожной жировой клетчатке, а не накапливать висцеральный жир (вокруг внутренних органов).

Печень выступает ключевым висцеральным органом для контроля накопления энергии, поскольку обладает высокой способностью к транспорту липидов, липогенезу de novo, окислению липидов и их липолизу.

Растущее количество данных свидетельствует о том, что эстрогены также выполняют важные метаболические функции у мужчин. Ароматизация тестостерона до E2 полезна для предотвращения внутрибрюшного ожирения у мужчин, что продемонстрировано клиническими исследованиями.

Искусственная менопауза и снижение передачи сигналов эстрогена приводят к снижению производства ЛПВП и повышению ЛПНП и триглицеридов, развитию резистентности к инсулину и ожирению печени – иначе говоря, женщины в период менопаузы подвержены более высокому риску развития НАЖБП и метаболического синдрома. Заместительная терапия эстрогенами может уменьшить стеатоз печени и скорректировать дислипидемию.

Генетический анализ показал, что экспрессия более 1000 генов печени человека зависит от пола. Более 40 генов, связанных с липидами, транскрипционно регулируются ER-α. Интересно, что эта регуляция находится в тесной координации с репродуктивными потребностями организма.

Подводя итог, можно сказать, что нормальный уровень и передача сигналов андрогенов предотвращают накопление липидов в печени и способствуют нормальному обмену глюкозы у мужчин, в то время как дефицит андрогенов у них связан с ожирением печени и риском нарушений углеводного обмена. Аномально высокий уровень андрогенов увеличивает отложение липидов в печени у женщин и сопровождается повышенным риском диабета и дислипидемии. Выходит, андрогены и эстрогены по-разному действуют на мужчин и женщин.

Обмен лекарств в печени

Выведение лекарственного средства представляет собой сумму процессов – всасывание, распределение, метаболизм (обмен) и экскрецию (непосредственно выведение из организма). Гидрофобные (плохо растворяющиеся в воде) препараты также должны пройти метаболическую модификацию, стать более полярными и водорастворимыми. С другой стороны, гидрофильные (хорошо растворимые в воде) препараты могут выводиться напрямую, без метаболических изменений в их молекулярных структурах.

Хотя в нашем организме существует много мест обмена и экскреции, главным органом метаболизма остается печень, а органом, в первую очередь отвечающим за экскрецию, – почки. Любая значительная дисфункция какого-либо органа может привести к накоплению препарата или его метаболитов в токсических концентрациях.

На элиминацию влияет множество других факторов: внутренние свойства лекарства, такие как полярность, размер или способность к ионизации, как наиболее простому состоянию для проникновения через клеточные мембраны, а также генетические различия между людьми, болезненные состояния, поражающие другие органы, и пути, участвующие в распределении лекарства по организму, такие как метаболизм первого прохождения.

Элиминация лекарства – это выведение введенного лекарства из организма. Оно достигается двумя путями: либо экскрецией неметаболизированного лекарственного средства в его неизменной форме, либо его метаболической биотрансформацией. Хотя выведение в основном осуществляется почками, участвуют и другие системы органов. Печень – основное место биотрансформации, однако внепеченочный метаболизм в определенной мере происходит в различных системах органов.

Учитывая множественные системы органов и разнообразие присутствующих метаболических преобразований, элиминация лекарств может быть сопряжена со значительной степенью сложности. Гидрофильные препараты обычно выводятся непосредственно почками, в то время как гидрофобные перед выведением подвергаются биотрансформации в печени. Цель здесь двоякая – биотрансформация необходима как для детоксикации экзогенных веществ, так и для повышения их гидрофильности, чтобы вывести через почки.

Существуют два широких метаболических пути трансформации лекарств в печени. Фаза I представляет собой прямую модификацию молекулы-мишени, тогда как фаза II влечет за собой конъюгацию мишени с полярной молекулой низкой молекулярной массы. Фаза I подготавливает лекарство к переходу в фазу II, но существует и однофазный метаболизм.

Фаза I включает окисление, восстановление и гидролиз экзогенной молекулы. Эти реакции осуществляются печеночными микросомальными ферментами, которые находятся в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Наиболее известна среди них система цитохрома Р450, ферменты которой преимущественно участвуют в окислительном метаболизме. В семействе цитохромов Р540 за метаболизм более 50 % существующих лекарств отвечает CYP3A4. Его активность распространяется на различные классы лекарств, включая опиоиды, иммунодепрессанты, антигистаминные препараты и бензодиазепины. Ферменты также могут индуцироваться (усиливаться) или ингибироваться (подавляться) различными веществами, с которыми они взаимодействуют, включая фармацевтические препараты. Увеличение метаболической активности при индукции CYP приводит к снижению активности лекарств, на которые нацелена эта конкретная изоформа. И наоборот, ингибирование CYP означает увеличение концентрации препарата в плазме, что может привести к токсичности.

CYP3A4 индуцируется, к примеру, барбитуратами (фенобарбитал), карбамазепином, рифампицином и зверобоем, в то время как антибактериальные (например, кларитромицин, ципрофлоксацин) и кардиологические препараты (например, дилтиазем, верапамил), а также грейпфрутовый сок ингибируют его. Именно в связи с возможным стимулиующим или подавляющим действием на этот цитохром не стоит принимать многие лекарственные средства совместно с грейпфутовым соком и зверобоем, как бы странно это ни звучало.

Фаза II состоит из ковалентного связывания полярных групп с неполярными молекулами, что делает их водорастворимыми и обеспечивает выведение через почки или с желчью. Молекулы-мишени входят в фазу II напрямую или через фазу I. Так переносятся различные полярные добавки, включая аминокислоты, глюкуроновую кислоту, глутатион, ацетат и сульфат. Тот же процесс, что «выводит» билирубин – глюкуронирование – один из основных путей биотрансформации фазы II. Как правило, производные глюкуронида обладают меньшей активностью исходного лекарственного средства или вообще не обладают ею, но в некоторых случаях в результате образуются фармакологически активные соединения.

Эффект первого прохождения – это особенность печеночного метаболизма, которая также играет роль в элиминации многих лекарств. Перорально принимаемые лекарственные средства поступают непосредственно в печень через воротную вену, где подвергаются биотрансформации перед попаданием в системный кровоток. Эта активность снижает их биодоступность и должна учитываться при выборе дозы для пациента. Препараты, вводимые внутривенно, не подвержены эффекту первого прохождения.

Именно благодаря эффекту первого прохождения мы можем видеть отличия в частоте системных и побочных эффектов разных глюкокортикоидов, использующихся в терапии. Например, топический стероид будесонид имеет более высокий метаболизм первого прохождения с минимальным попаданием в системный кровоток, чем преднизолон, а значит, и меньше побочных и системных эффектов, что учитывается врачом при назначении этой терапии.

Внепеченочный метаболизм лекарств происходит в желудочно-кишечном тракте, почках, легких, плазме и коже.

Почечная экскреция завершает процесс выведения. Полярные препараты или их метаболиты фильтруются в почках и обычно не подвергаются реабсорбции, а затем выводятся с мочой. Уровень рН мочи оказывает значительное влияние на экскрецию, так как ионизация препарата меняется в зависимости от свойств среды (щелочной или кислой). Повышенная экскреция происходит со слабокислотными препаратами в щелочной моче и слабоосновными лекарствами в кислой.

Экскреция с желчью – еще одна важная форма выведения лекарственного средства. Печень может активно секретировать ионизированные препараты с молекулярной массой более 300 г/моль в желчь, откуда они попадают в пищеварительный тракт и либо выводятся с калом, либо реабсорбируются в рамках энтерогепатического цикла.

Другие пути выделения включают легкие, грудное молоко, пот, слюну и слезы.

Заболевания печени, такие как цирроз, влияют на выведение лекарств через этот орган. Нарушение метаболических путей фазы I и II может привести к увеличению периода полувыведения препаратов длительного действия, что способствует токсичности. Снижение уровня белка плазмы при заболевании печени может привести к увеличению несвязанной фракции лекарственного средства в плазме. По мере того как болезнь печени усугубляется, доза препарата должна уменьшаться для получения того же эффекта. Изменения перфузии печени также могут влиять на метаболизм лекарственных средств. Состояния сниженного притока крови к печени, такие как шок, гиповолемия или гипотензия, могут привести к снижению скорости метаболизма.